發(fā)布時間：2020-04-18 15:56

【摘要】：背景:甲狀腺相關性眼病(Thyroid-associated ophthalmopathy,TAO)是一種器官特異性的慢性自身免疫性疾病,其發(fā)病機制尚不完全清楚,目前認為與易感基因、環(huán)境、自身免疫失衡、吸煙等多種因素有關。大量研究表明,促甲狀腺激素受體(Thyrotrophin receptor,TSHR)作為存在于甲狀腺組織和眼球后組織的共同抗原,參與了TAO的發(fā)生發(fā)展。其特異性抗體促甲狀腺受體抗體(Thyrotrophin receptor antibody,TRAb)屬于IgG類抗體,根據(jù)重鏈及鉸鏈區(qū)結構不同分為IgG1、IgG2、IgG3、IgG4四種亞型。在不同種類的Th淋巴細胞的輔助下,抗體可向不同亞型轉(zhuǎn)換。TAO的不同時期存在Th淋巴細胞比例的失衡。在疾病的活動期,眼眶組織以Th1淋巴細胞及其分泌的細胞因子浸潤為主,介導細胞免疫,參與炎癥反應,此時及時采用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等治療可以有效抑制炎癥反應,緩解組織充血水腫、畏光流淚等臨床癥狀。在疾病的靜止期,眼眶組織以Th2淋巴細胞及其分泌的細胞因子浸潤為主,介導體液免疫,此時以組織重塑及慢性纖維化為主,若盲目的應用糖皮質(zhì)激素沖擊治療,不僅使患者眼部癥狀得不到明顯緩解,還要承受不必要的激素副作用。所以準確評估患者眼部的炎癥狀態(tài),對指導臨床決策有重要的意義。目前常采用臨床活動度評分(Clinical activity score,CAS)將TAO分為活動期和靜止期,評分越高提示炎癥程度越嚴重,雖然簡單易行,但存在一定的主觀性,患者常因不準確的評估而得不到最佳的治療。大量研究表明在自身免疫性疾病中存在IgG亞型水平的改變,但是目前關于在TAO中血清TRAb IgG亞型的分布特點的相關研究十分有限,且大多數(shù)研究局限于過時的檢測方法,得出的結論也不一致。因此本研究通過構建ELISA反應體系檢測血清TRAb IgG亞型,探討在TAO的不同時期TRAb IgG亞型的分布特點及臨床意義。目的:探討不同時期TAO患者血清TRAb IgG亞型的分布特點,以及血清TRAb IgG亞型在預測TAO是否進入活動期中的價值。方法:收集2018年8月至2019年2月在鄭州大學第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科就診的43例甲狀腺相關性眼病(GO組)、30例格雷夫斯病(GD組)、19例橋本氏甲狀腺炎(HT組)患者的一般臨床資料及血清,同時篩選出健康人群50例作為正常對照組(NC組)。由同一位臨床醫(yī)生評估GO組患者的CAS。采用化學發(fā)光法檢測研究對象的血清游離三碘甲狀腺原氨酸(FT_3)、游離甲狀腺素(FT_4)、促甲狀腺激素(TSH)、抗甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)、抗甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)、促甲狀腺受體抗體(TRAb)的濃度。用ELISA法檢測血清TRAb IgG及IgG亞型光密度值并計算出相應的百分結合率(Binding rate in percentage,(B))、各組各亞型的陽性率及陽性樣本的相對含量,探討CAS與TRAb IgG亞型的關系及臨床意義。結果:1.各組一般臨床資料比較:GD組、GO組、HT組、NC組間年齡、性別無明顯差異(P0.05)。GO組與GD組間甲亢病程、吸煙比例無明顯差異(P0.05)。CAS3分與CAS≥3分組間性別、年齡、甲亢病程、TAO病程、吸煙比例均無明顯差異(P0.05)。2.各組間甲狀腺功能、甲狀腺相關抗體的比較:各組間FT_3、TSH水平差異有統(tǒng)計學意義(P0.05),FT_4水平無明顯差異(P0.05)。HT組、GD組TPOAb、TgAb水平高于NC組、GO組,差異均有統(tǒng)計學意義(P0.05),GO組、GD組TRAb水平高于HT組、NC組(P0.05),GO組、GD組間TRAb水平無明顯差異(P0.05)。CAS3分和CAS≥3分組間TPOAb、TgAb、TRAb水平均無明顯差異(P0.05)。3.TRAb濃度與TRAb IgG(B)相關性檢驗:二者呈正相關,擬合優(yōu)度R~2=0.709,線性回歸方程?=19.43 X-3.044。4.各組TRAb IgG及IgG亞型(B)的比較:GO組、GD組、HT組IgG(B)、IgG1(B)顯著高于NC組(P0.05),GO組IgG(B)高于HT組,差異有統(tǒng)計學意義(P0.05),其余組間IgG(B)、IgG1(B)無明顯差異(P0.05)。GD組、GO組IgG2(B)、IgG4(B)均高于NC組(P0.05),GD組IgG2(B)、IgG4(B)高于HT組(P0.05),GO組IgG4(B)高于HT組(P0.05),其余組間IgG2(B)、IgG4(B)無明顯差異(P0.05)。各組間IgG3(B)無明顯差異(P0.05)。將GO組分為CAS3分組和CAS≥3分組進行比較,CAS≥3分組的IgG1(B)顯著高于CAS3分組,CAS≥3分組的IgG4(B)顯著低于CAS3分組,差異均有統(tǒng)計學意義(P0.05)。兩組間IgG2(B)、IgG3(B)無明顯差異(P0.05)。5.各組TRAb IgG亞型的陽性率比較:TRAb IgG各亞型(B)正常上限值分別為0.191、0.095、0.091、0.115。GD組、GO組IgG1和IgG4陽性率高于HT組,差異有統(tǒng)計學意義(P0.05),各組間IgG2和IgG3陽性率無明顯差異(P0.05)。將GO組分為CAS3分組和CAS≥3分組進行比較,CAS≥3分組IgG1陽性率高于CAS3組,差異有統(tǒng)計學意義(P0.05)。兩組間IgG2、IgG3、IgG4陽性率無明顯差異(P0.05)。6.各組陽性樣本的TRAb IgG亞型相對含量的比較:各組陽性樣本的TRAb IgG亞型相對含量均無明顯差異(P0.05)。CAS3分組的IgG4相對含量顯著高于CAS≥3分組,差異有統(tǒng)計學意義(P0.05)。IgG1、IgG3相對含量無明顯差異(P0.05)。7.影響TAO活動度的多因素Logistic回歸分析:將FT_3、FT_4、TSH、TPOAb、TgAb、TRAb、IgG1(B)、IgG2(B)、IgG3(B)、IgG4(B)采用向前逐步進入法,建立Logistic回歸方程?=6.190IgG1(B)-16.390IgG4(B)。8.[TRAb IgG1(B)×IgG2(B)]/[IgG3(B)×IgG4(B)]預測TAO活動期的ROC曲線分析:AUC為0.859(P0.05),95%置信區(qū)間為(0.746,0.973),當[TRAb IgG1(B)×IgG2(B)]/[IgG3(B)×IgG4(B)]為4.29時,約登指數(shù)最大,其預測TAO進入活動期的敏感度為81.8%,特異度為81.0%。9.GO吸煙組與非吸煙組間比較:吸煙組均為男性,非吸煙組中女性29例,男性4例,性別分布差異有統(tǒng)計學意義(P0.001)。吸煙組TRAb IgG4(B)高于非吸煙組,差異有統(tǒng)計學意義(P0.05),兩組間年齡、甲亢病程、TAO病程、FT_3、FT_4、TSH、TPOAb、TgAb、TRAb、IgG1(B)、IgG2(B)、IgG3(B)、CAS均無明顯差異(P0.05)。結論:1.在甲狀腺相關性眼病患者中IgG1水平升高提示疾病趨向活動期,IgG4水平升高提示疾病趨向靜止期。2.在甲狀腺相關性眼病患者中吸煙者IgG4水平升高可能與煙霧的慢性刺激有關。3.[TRAb IgG1(B)×IgG2(B)]/[IgG3(B)×IgG4(B)]可作為預測TAO進入活動期的指標之一。
【圖文】：

7結 果1. 鼠抗人 IgG、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4 的最佳稀釋濃度均為 1：1000（圖1.1、圖 1.2、圖 1.3）。圖 1.1 酶標二抗在不同稀釋濃度下的 TRAb IgG OD 值及 P/N 值圖 1.2 酶標二抗在不同稀釋濃度下的 TRAb IgG1 OD 值及 P/N 值

抗人 IgG、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4 的最佳稀釋濃度均為 12、圖 1.3）。圖 1.1 酶標二抗在不同稀釋濃度下的 TRAb IgG OD 值及 P/N 值
【學位授予單位】：鄭州大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：R581;R771.3

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