【摘要】：目的:EB病毒(Epstein-Barr virus,EBV)與鼻咽癌(Nasopharyngeal carcinoma,NPC)的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān),EB病毒潛伏膜蛋白LMP1(latent membrane protein 1,LMP1)由EBV基因編碼,其介導(dǎo)的NF-κB與JNK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在NPC發(fā)病過(guò)程中起著重要的作用。本研究旨在探索NF-κB與JNK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路相關(guān)基因TNF受體關(guān)聯(lián)因子2(TNF receptorassociated factor 2,TRAF2)、TNF受體關(guān)聯(lián)因子3(TNF receptor-associated factor 3,TRAF3)、核因子κB抑制劑α(nuclear factor of kappa light chain gene enhancer in B cells inhibitor,alpha;NFKBIA)、CHUK(conserved helixloop-helix ubiquitous kinase)及絲裂原激活蛋白激酶激酶4(mitogenactivated protein kinase kinase 4,MAP2K4)基因中的單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism,SNP)與中國(guó)漢族人群NPC發(fā)病遺傳易感性的相關(guān)性,以發(fā)現(xiàn)有效的NPC相關(guān)的分子遺傳標(biāo)記物,為NPC高危人群的篩查及預(yù)防提供新的思路。方法:本研究納入了2017年1月至2018年9月初診于四川省腫瘤醫(yī)院的350例經(jīng)病理活檢確診為NPC的患者。另外搜集2018年7月至9月在四川省人民醫(yī)院體檢的580例正常人作為對(duì)照組。通過(guò)數(shù)據(jù)庫(kù)KEGG(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes)、NCBI(The National Center for Biotechnology Information)在NF-κB與JNK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中基于功能學(xué)研究結(jié)果尋找與NPC發(fā)病相關(guān)的基因,運(yùn)用數(shù)據(jù)庫(kù)人類孟德?tīng)栠z傳在線(Online Mendelian Inheritance in Man,OMIM)進(jìn)一步明確目的基因功能與NPC發(fā)病的關(guān)聯(lián)后,在Ensemble、db SNP、1000 Genomes Project及Ex AC(The Exome Aggregation Consortium)數(shù)據(jù)庫(kù)中根據(jù)以下標(biāo)準(zhǔn)篩選候選SNP位點(diǎn):(1)中國(guó)漢族人群(Chinese Han in Beijing,China,HCB)或東亞人群(East Asian,EAS)最小等位基因頻率(Minor Allele Frequency,MAF)大于等于10%;(2)SNP位于3’或5’端(untranslated region,UTR)、編碼區(qū)域(非同義SNP)或啟動(dòng)子區(qū)域;(3)SNP間基因連鎖不平衡(r20.8)。在候選基因TRAF2、TRAF3、CHUK、NFKBIA及MAP2K4中,選取了TRAF2(rs7852970、rs3739942、rs5901110)、TRAF3(rs1131877、rs1051750、rs10133111、rs11160707)、MAP2K4(rs4792219)、CHUK(rs2230804)、NFKBIA(rs8904、rs2233406、rs2233409、rs145753299、rs2233407、rs17103265),共15個(gè)SNP覆蓋共149個(gè)基因連鎖不平衡(linkage disequilibrium,LD)r2≥0.8的SNP。提取患者及正常人對(duì)照組外周血液樣本中白細(xì)胞的全基因組DNA并測(cè)定DNA濃度,確保提取DNA濃度高于20ng/μL、260/280介于1.7至2.0之間。將合格DNA樣本進(jìn)行瓊脂糖凝膠電泳,進(jìn)一步確定DNA樣本的質(zhì)量。應(yīng)用質(zhì)譜分析技術(shù)(Mass ARRAY)對(duì)候選SNP點(diǎn)進(jìn)行基因分型,并隨機(jī)抽查5%樣本使用Sanger測(cè)序驗(yàn)證分型結(jié)果。使用Haploview檢驗(yàn)Hardy-Weinberg平衡(HWE)、計(jì)算對(duì)照組中基因型頻率、HCB的MAF值以及繪制LD圖。應(yīng)用Plink1.03軟件對(duì)分型結(jié)果進(jìn)行分析,比較SNP位點(diǎn)在病例組和對(duì)照組中的等位基因頻率,并計(jì)算亞組間優(yōu)勢(shì)比(odds ratio,OR)、P值以及95%可信區(qū)間(95%confidence interval,95%CI)。設(shè)定P0.05為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果:TRAF2(rs7852970)、TRAF3(rs1051750、rs11160707)及NFKBIA(rs145753299)位點(diǎn)分型失敗。使用LD r20.8的rs17250694代替TRAF2(rs7852970),rs2075771代替TRAF3(rs1051750),rs2273650代替NFKBIA(rs145753299)進(jìn)行分型,TRAF3(rs11160707)未找到替代位點(diǎn)。除NFKBIA(rs2233409)外,其余等位基因均滿足在正常對(duì)照人群中MAF大于10%,同時(shí)滿足Hardy-Weinberg平衡定律。MAP2K4的等位基因rs4792219,剔除未能成功分型的樣本后,共有345例患者和570例正常對(duì)照。隱性模式下G/G-G/A與A/A組間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,OR=0.36,95%CI=0.12-1.07,P=0.044;其余位點(diǎn)的基因型頻率在病例組與正常對(duì)照組之間均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。結(jié)論:本研究結(jié)果顯示MAP2K4的SNP rs4792219與漢族人NPC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān),可作為漢族人NPC早期篩查的有效分子標(biāo)記物。
【圖文】：

設(shè)計(jì)、合成與稀釋獲取 SNP 所在基因的序列。 My agena 網(wǎng)站中進(jìn)行注冊(cè)。 NCBI 的 dpSNP 中輸入該 SNP 位點(diǎn)的名稱,并r 的格式顯示。在 NCBI 數(shù)據(jù)庫(kù)中搜索到的 SNP 位點(diǎn)所在的序冊(cè)的郵箱中。換至 My agena 網(wǎng)頁(yè)，在 TOOLS 工具欄中鈕。擊 RS format 按鈕，在 Browse 中查找并選擇從圖 2 MassArray 流程圖

1 一般臨床資料比較350 例病例組與 580 例對(duì)照組患者基線值見(jiàn)表 8。病例組與對(duì)照組年齡見(jiàn)表 8，男女比例差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。表格 8 兩組患者基線資料Group Controls CasesGender Male 316 263Female 264 87Age 47.5±26.6 49.0±12.52 脫氧核糖核酸提取結(jié)果
【學(xué)位授予單位】：西南醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R739.63

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本文編號(hào)：2615495