發(fā)布時間：2020-04-03 22:00

【摘要】：聽力損失是人類最為常見的感覺功能障礙。全世界有3.6億人患有殘疾性聽力損失,千分之三的新生兒在出生后就伴隨著聽力損失。新生兒聽力普遍篩查大大縮短了新生兒耳聾的發(fā)現(xiàn)時間,已被證明可以有效地進行早期干預(yù),但仍存在很大的改進空間。超過50%的耳聾是遺傳因素導(dǎo)致的,耳聾基因篩查可以作為傳統(tǒng)聽力篩查的輔助手段,對先天性耳聾的病因診斷,遲發(fā)性和藥物性耳聾的預(yù)防干預(yù)都有著良好的成效。前人發(fā)現(xiàn)GJB2,SLC26A4,GJB3等多個基因都與遺傳性耳聾關(guān)系密切,但多數(shù)基因突變位點在中國人群中發(fā)生率較低,缺乏大規(guī)模篩查的價值。湖北省東西部地區(qū)經(jīng)濟相對滯后,少數(shù)民族居民聚集,擁有獨特的人口特征,新生兒基因篩查能揭示當(dāng)?shù)氐亩@基因突變頻率分布和遺傳差異性。本研究首先選擇了GJB2 c.235delC,SLC26A4 c.919-2AG,MTRNR1 m.1555AG和m.1494CT四個在中國聾啞人群最為常見的熱點突變,以2017-2018年在湖北省東西部地區(qū)出生的191104名新生兒為研究對象,采用熒光PCR法進行基因篩查。隨后通過隨訪收集了聽力與耳聾基因聯(lián)合篩查的8411名新生兒額外的數(shù)據(jù),并分析了遺傳和環(huán)境因素與聽力篩查結(jié)果的相關(guān)性。本研究表明共有3.26%(6235/191104)的新生兒至少攜帶了一個耳聾基因突變。其中GJB2 c.235delC攜帶率為2.15%(4115/191104),33例為純合缺失;SLC26A4c.919-2AG攜帶率為0.89%(1700/191104),其中純合突變2例;497名新生兒攜帶有線粒體MTRNR1突變,其中m.1555AG的突變?nèi)藬?shù)為457人,突變攜帶率為0.24%,僅0.021%(40/191104)的新生兒攜帶m.1494CT突變。研究發(fā)現(xiàn)不同地區(qū)的基因變異頻率存在明顯差異,西部的MTRNR1基因突變率高于東部(p=0.003),黃石市新生兒的GJB2 c.235delC和MTRNR1突變攜帶率最高,孝感和宜昌兩地的SLC26A4c.919-2AG突變頻率顯著偏高,而黃岡市的MTRNR1基因突變率則低于其他城市。各民族的基因攜帶率也略有不同,土家族的MTRNR1 m.1555AG攜帶率明顯高于漢族。進一步的隨訪研究發(fā)現(xiàn)攜帶GJB2和SLC26A4突變的新生兒聽力篩查未通過率明顯高于正常新生兒(p0.001),說明這兩個基因是確切的耳聾相關(guān)基因。攜帶MTRNR1突變則與正常組無顯著差異,證明了大部分氨基糖苷類藥物致聾的患者在未接觸該類藥物時不表現(xiàn)出聽力損失。具有出生疾病或家族聽力遺傳史的新生兒聽力篩查未通過比例明顯更高,提示了潛在的耳聾風(fēng)險(p0.001)。苗族(p0.001)和出生在冬季(p0.001)的新生兒未通過聽力篩查比例同樣比正常新生兒更高,母親孕期病史則不被支持為聽力損失的危險因素。新生兒耳聾基因篩查是一項具有重要的社會價值與經(jīng)濟效益的工程,對早期發(fā)現(xiàn)耳聾高危風(fēng)險人群意義深遠。本研究建立了大規(guī)模耳聾基因篩查平臺,發(fā)現(xiàn)了來自湖北省貧困地區(qū)與不同民族的新生兒基因頻率的差異性,肯定了耳聾基因篩查的模式和價值,為耳聾高風(fēng)險人群的遺傳咨詢、早期診斷、干預(yù)和治療提供了理論依據(jù)和數(shù)據(jù)支持,指導(dǎo)篩查出的MTRNR1基因突變?nèi)巳杭澳赶涤H屬的安全用藥;驗證了聽力篩查和耳聾基因篩查方式的共性與互補性,可以對新生兒耳聾聯(lián)合篩查模式進行評估和改進。
【圖文】：

1.1 耳及耳聾1.1.1 人耳簡述人耳是感知周圍介質(zhì)的壓力隨著時間變化的主要器官，是人聽覺系統(tǒng)的核心，同時也起到維持平衡的作用。正如圖 1.1 所示，其由外耳、中耳和內(nèi)耳三部分組成。外耳包括耳廓，外耳道，其功能是收集并放大來自外界的聲音，然后將聲音傳送至中耳同時辨別聲音的來源方向；中耳是由一個充滿空氣的腔體組成的鼓室，與外耳通過鼓膜分隔，人的中耳包含三塊小骨，，利用將聲能轉(zhuǎn)化為機械能的方式把來自外耳的轉(zhuǎn)移到內(nèi)耳迷路中的流體；內(nèi)耳位于顳骨內(nèi)稱為骨迷路的復(fù)雜腔內(nèi)，是由前庭，半規(guī)管和耳蝸組成的膜狀迷路，其中充滿了淋巴液，當(dāng)中耳小骨機械振動傳遞到耳蝸，導(dǎo)致耳蝸流體的運動。耳蝸流體的運動移動并改變耳蝸中螺旋器上毛細胞的形狀。耳蝸內(nèi)毛細胞的運動刺激相鄰的神經(jīng)纖維，從而將機械信號轉(zhuǎn)化為電信號沿著聽覺神經(jīng)傳達到大腦聽覺神經(jīng)中樞[1]。

圖 1.2 聽力損失的病因分類和遺傳方式[3]Figure 1.2 A subdivision of hearing impairment by cause and mode of inheritance[3]1.2 遺傳性耳聾遺傳性耳聾是由于基因或染色體異常所導(dǎo)致的耳聾，大多數(shù)先天性耳聾都是遺傳性的，一部分遲發(fā)性耳聾也和基因突變密切相關(guān)，藥物性耳聾也是遺傳與環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。遺傳性耳聾按照是否有其他并發(fā)癥可分為綜合征型與非綜合征型耳聾。1.2.1 綜合征型耳聾綜合征型耳聾（Syndromic hearing loss，SHL）占遺傳性耳聾的 30%，除聽力障礙外還有其他臨床特征，如視網(wǎng)膜色素變性（如 Usher 綜合征），甲狀腺功能亢進或甲狀腺腫（Pendred 綜合征），皮膚、頭發(fā)和虹膜的色素異常（Waardenburg 綜合征），
【學(xué)位授予單位】：華中科技大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R764.43

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本文編號：2613756