發(fā)布時(shí)間：2018-10-29 08:15

【摘要】：眩暈是空間定向能力紊亂所引起的一種運(yùn)動(dòng)錯(cuò)覺(jué),患者多以旋轉(zhuǎn)感、頭重腳輕、自身不穩(wěn)感等為主訴。絕大多數(shù)人一生中均經(jīng)歷此癥,尤其是60歲以上老年人的發(fā)病率高達(dá)30%。據(jù)統(tǒng)計(jì),眩暈是繼頭痛之后主訴最多的癥狀,位居醫(yī)院門(mén)診的第二位。占內(nèi)科門(mén)診病人的5%，耳鼻咽喉科門(mén)診的15%，，神經(jīng)內(nèi)科和骨科門(mén)診的15%左右。眩暈可分為真性和假性眩暈。真性眩暈是指平衡三聯(lián)“視覺(jué)、本體覺(jué)和前庭覺(jué)”中任一系統(tǒng)疾病引起的,可有明顯的旋轉(zhuǎn)感。假性眩暈多由全身系統(tǒng)性疾病引起,如貧血、心腦血管疾病、藥物中毒、內(nèi)分泌疾病及神經(jīng)官能癥等患者幾乎都有輕重不等的頭暈癥狀,患者感覺(jué)“飄飄蕩蕩”,沒(méi)有明確旋轉(zhuǎn)感。以往由于檢查手段的局限和眩暈疾病本身的復(fù)雜性及多學(xué)科交叉性,使得其研究尤其是關(guān)于其發(fā)病機(jī)制方面的研究進(jìn)展緩慢。近年來(lái),國(guó)內(nèi)外掀起了眩暈相關(guān)疾病的研究熱潮,而且以HiSeq2000為代表的高通量測(cè)序技術(shù)的誕生和高級(jí)生物信息學(xué)的快速進(jìn)步,為疾病基因鑒定工作井噴式的增長(zhǎng)拉開(kāi)了序幕。本研究正是基于解放軍總醫(yī)院耳鼻咽喉研究所聾病基因庫(kù)和武警總醫(yī)院眩暈病研究所收集的寶貴遺傳資源,秉承并借鑒既往相關(guān)研究的成果與經(jīng)驗(yàn),采用目標(biāo)區(qū)域捕獲、外顯子測(cè)序、高級(jí)生物信息學(xué)分析和質(zhì)譜分析等先進(jìn)的遺傳學(xué)研究策略,試圖在眩暈相關(guān)耳科疾病中進(jìn)行遺傳學(xué)研究,對(duì)中國(guó)梅尼埃病家系和伴有眩暈的突發(fā)性耳聾患者進(jìn)行臨床病例的觀察總結(jié)和基因篩查,并行散發(fā)驗(yàn)證,尋找其易感基因,為早日揭示該病的遺傳學(xué)機(jī)制奠定基礎(chǔ)。本研究包括如下兩部分：第一部分家族性梅尼埃病的臨床表型及相關(guān)基因研究本研究第一部分收集到3個(gè)家族性梅尼埃病家系的臨床資料和遺傳資源,通過(guò)對(duì)家系成員進(jìn)行全面體檢及臨床聽(tīng)力學(xué)、前庭功能檢測(cè),整理、分析家系資料,確定遺傳規(guī)律,繪制家系圖譜并進(jìn)行聽(tīng)力學(xué)及前庭功能特征分析。運(yùn)用新一代測(cè)序技術(shù)和高級(jí)生物信息學(xué)分析手段,分析梅尼埃病(Meniere's disease,MD)家系患者的基因篩查結(jié)果,探討其遺傳學(xué)特征。3個(gè)家系中的8名MD患者均為語(yǔ)后聾,1個(gè)家系中的患者伴發(fā)偏頭痛。3位先證者平均發(fā)病年齡為39.33歲,聽(tīng)力表型為遲發(fā)性、漸進(jìn)性的中度至重度聽(tīng)力損失,以低頻下降為主,部分患者隨著年齡增長(zhǎng)逐漸累及全頻聽(tīng)力,聽(tīng)力曲線由低中頻下降型變?yōu)槠教剐突蛉@型,且大多患者存在重振現(xiàn)象。3例患者前庭功能均有不同程度的減退,1例患者前庭功能檢查正常,且前庭功能受損的患者聽(tīng)力損失重。3個(gè)家系中1007193家系具有常染色體隱性遺傳的特征；1007184和1407278家系具有常染色體顯性遺傳的特征。對(duì)三個(gè)家系中8名個(gè)體(4名梅尼埃病患者,2名偏頭痛合并神經(jīng)性耳聾患者,2名目前尚無(wú)表型的正常對(duì)照)行目標(biāo)區(qū)域捕獲聯(lián)合高通量測(cè)序,所得數(shù)據(jù)與人類(lèi)基因組數(shù)據(jù)庫(kù)比對(duì),篩選病例組特有的罕見(jiàn)變異,預(yù)測(cè)候選單核苷酸多態(tài)(single nucleotide polymorphism,SNP)和插入缺失突變(Indel)并在正常人群中進(jìn)行驗(yàn)證,結(jié)果如下：1007184家系發(fā)現(xiàn)兩個(gè)候選變異為EGFLAM基因c.2057GA和ITGA8基因c.1961CT,且運(yùn)用Mass ARRAY時(shí)間飛行質(zhì)譜技術(shù)和PCR擴(kuò)增-Sanger測(cè)序法完成了候選變異在正常人群中的驗(yàn)證工作,發(fā)現(xiàn)此兩個(gè)候選變異在正常人群中均為野生型。而1007193家系和1407278家系運(yùn)用該方法并未發(fā)現(xiàn)家系的致病候選基因。因此,我們認(rèn)為梅尼埃病在中國(guó)人群中有一定的遺傳性和家族聚集性,但其遺傳機(jī)制復(fù)雜,尚待進(jìn)一步研究。第二部分伴眩暈的突發(fā)性耳聾患者的臨床特征分析及相關(guān)遺傳學(xué)研究本研究第二部分回顧性分析了2008年7月至2012年8月住院治療的240例伴眩暈的突發(fā)性耳聾患者臨床資料,探討伴眩暈的突發(fā)性耳聾患者的臨床特征及不同因素對(duì)治療效果的影響。同時(shí)選取51例單側(cè)突聾伴眩暈患者和2例雙側(cè)突聾伴眩暈患者進(jìn)行高通量測(cè)序基因?qū)W研究,試圖從基因?qū)W角度揭示突發(fā)性耳聾分子致病機(jī)理,發(fā)現(xiàn)與突發(fā)性耳聾發(fā)病相關(guān)的分子標(biāo)記物,從而可以對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)人群進(jìn)行預(yù)防、評(píng)估預(yù)后,對(duì)疾病進(jìn)行準(zhǔn)確的病因?qū)W分類(lèi),選擇更具針對(duì)性的治療。240例伴眩暈的突發(fā)性耳聾患者,占同期住院突發(fā)性耳聾患者的27.49%。聽(tīng)力損失程度以極重度耳聾(64.17%)居多,聽(tīng)力曲線以全聾型(43.75%)和中高頻下降型(31.67%)為主。240例患者中97例進(jìn)行了前庭功能檢查,按照聽(tīng)力損失程度和聽(tīng)力曲線類(lèi)型分類(lèi)比較與前庭功能之間的關(guān)系,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。240例患者中219例詳細(xì)記錄了耳蝸癥狀與前庭癥狀出現(xiàn)的時(shí)間,其中122例患者耳蝸癥狀與眩暈同時(shí)出現(xiàn)。經(jīng)過(guò)規(guī)范的藥物治療,治療總有效率為46.67%。經(jīng)過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,發(fā)現(xiàn)患者性別、聽(tīng)力曲線類(lèi)型、眩暈病程時(shí)間、前庭功能及頸部血管彩超的結(jié)果,均與治療效果無(wú)關(guān)；但患者發(fā)病后的就診時(shí)間與治療效果明顯相關(guān)。由此,我們認(rèn)為突發(fā)性耳聾患者的眩暈發(fā)生率較高,以單耳發(fā)病為主,聽(tīng)力損失程度重,聽(tīng)力曲線以全聾型和中高頻下降型居多。伴眩暈的突發(fā)性耳聾患者前庭功能可以表現(xiàn)為正常或低下,BPPV (benign paroxymal positional vertigo,良性陣發(fā)性位置性眩暈)發(fā)生率較高,且一半以上的患者耳蝸癥狀和前庭癥狀是同時(shí)發(fā)生的。隨著聽(tīng)力損失程度的加重,前庭功能低下的檢出率逐漸增高,但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。伴眩暈的突發(fā)性耳聾患者治療效果與發(fā)病病程有關(guān),與眩暈持續(xù)時(shí)間和前庭功能是否受損無(wú)關(guān),發(fā)病后治療越早效果越好。從240例伴眩暈的突發(fā)性耳聾患者中選取51例單側(cè)突聾伴眩暈的患者樣本和2例雙耳同時(shí)發(fā)生突發(fā)性聽(tīng)力下降伴眩暈發(fā)作的患者樣本,使用目標(biāo)區(qū)域捕獲聯(lián)合高通量測(cè)序技術(shù)進(jìn)行基因?qū)W研究,并經(jīng)高級(jí)生物信息學(xué)分析得出的待驗(yàn)證候選基因變異。單側(cè)突聾伴眩暈患者51例,包括低中頻聽(tīng)力下降型患者2例(治療有效1例,治療無(wú)效1例),中高頻聽(tīng)力下降型患者18例(治療有效7例,治療無(wú)效11例),平坦型聽(tīng)力下降患者11例(治療有效4例,治療無(wú)效7例)及全聾型聽(tīng)力下降患者20例(治療有效10例,治療無(wú)效10例)。51例單側(cè)突聾伴眩暈的病例中檢測(cè)出GJB2雜合突變陽(yáng)性者8例(15.69%)；GJB3雜合突變陽(yáng)性者1例(1.96%)；COCH雜合突變陽(yáng)性者2例(3.92%)；SLC26A4雜合突變陽(yáng)性者5例(9.80%),均經(jīng)顳骨薄層CT掃描明確未發(fā)現(xiàn)前庭導(dǎo)水管擴(kuò)大；CDH23雜合突變陽(yáng)性者14例(27.45%)；OTOF雜合突變陽(yáng)性者14例(27.45%)；SLC17A8雜合突變陽(yáng)性者1例(1.96%)；KCNE1雜合突變陽(yáng)性者2例(3.92%)；未發(fā)現(xiàn)線粒體12S rRNA陽(yáng)性者。在發(fā)現(xiàn)GJB2雜合突變陽(yáng)性的8例患者中,共發(fā)現(xiàn)GJB2基因5種不同類(lèi)型的突變位點(diǎn),分別為c.608TC(p.I203T)2例、c.109GA(p.V37I)3例、c.571TC (p.F191L) 1例、c.235delC (p.L79C) 1例和c.187GT(p.V63L)1例,7例為極重度耳聾患者,1例為重度耳聾患者,且7例治療均無(wú)效。發(fā)現(xiàn)COCH基因2種不同類(lèi)型的突變位點(diǎn),分別為c.610GA(p.V204M)1例和c.272GA(p.R91Q) 1例,均為雜合突變,未檢測(cè)出純合突變,且均不具有明確致病性。這兩例患者患耳的聽(tīng)力曲線均為全聾型,而且聽(tīng)力損失程度為極重度,但治療后有效,眩暈亦恢復(fù)。在發(fā)現(xiàn)SLC26A4基因雜合突變陽(yáng)性的5例患者中,除第1例攜帶c.601-17CT雜合突變的患者治療有效外,其余4例治療均無(wú)效；恰恰有意義的發(fā)現(xiàn)正在于此,c.601-17CT是一個(gè)良性突變,而后四個(gè)突變c.28CT(p.T94I)、c.919-2AG、 c.1983CA和c.2168AG均為明確致病突變。2例雙側(cè)突聾伴眩暈的病例,均為雙耳同時(shí)發(fā)生不同程度的突發(fā)性聽(tīng)力下降,未發(fā)現(xiàn)明確致聾候選變異。本研究初步表明突發(fā)性耳聾的發(fā)生與遺傳因素有一定相關(guān)性,因此迫切需要我們?cè)谕话l(fā)性耳聾大樣本群中進(jìn)行基因互作的網(wǎng)絡(luò)研究。本研究的特色是首次收集中國(guó)家族性梅尼埃病患者臨床資料和遺傳資源,且有幸收集到了3個(gè)梅尼埃病家系,并進(jìn)行了詳細(xì)的聽(tīng)力學(xué)及前庭功能檢查；并首次運(yùn)用新一代測(cè)序技術(shù)和高級(jí)生物信息學(xué)分析手段,分析梅尼埃病家系患者的基因篩查結(jié)果,探討其遺傳學(xué)特征。至于關(guān)于突發(fā)性耳聾的遺傳學(xué)研究工作開(kāi)始較早,但多為針對(duì)單一候選基因的篩查,本課題組前期已初步設(shè)計(jì)了包涵307個(gè)與聽(tīng)覺(jué)功能和耳聾相關(guān)的單捕獲芯片,使用單張芯片序列捕獲和全外顯子高通量測(cè)序結(jié)合的新技術(shù),以極低的成本對(duì)這些候選基因進(jìn)行全外顯子“通讀”,從基因網(wǎng)絡(luò)互作的水平全面研究突發(fā)性耳聾的分子病理機(jī)制,發(fā)現(xiàn)與突發(fā)性耳聾發(fā)病相關(guān)的分子標(biāo)記物,從而可以對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)人群進(jìn)行預(yù)防,對(duì)疾病進(jìn)行準(zhǔn)確的病因?qū)W分類(lèi),選擇更具針對(duì)性的治療。課題組今后的工作：對(duì)研究發(fā)現(xiàn)的家族性梅尼埃病和突發(fā)性耳聾的高發(fā)候選變異在其它家系成員及散發(fā)MD患者和正常人群中進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證,從而明確相關(guān)變異在MD人群、突聾人群和正常人群的突變頻率,進(jìn)一步分析MD和突發(fā)性耳聾的易感基因及發(fā)病機(jī)制。另外盡快補(bǔ)充完善目標(biāo)區(qū)域捕獲聯(lián)合高通量測(cè)序技術(shù)的相關(guān)實(shí)驗(yàn)方案,同時(shí)進(jìn)行其他更多梅尼埃病家系的資源收集和致病基因鑒定工作,發(fā)現(xiàn)MD候選基因,早日揭開(kāi)MD發(fā)病原因的神秘面紗,揭秘其遺傳學(xué)發(fā)病機(jī)制。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)人民解放軍醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類(lèi)號(hào)】：R764.43;R741

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