本文選題：角膜移植　切入點(diǎn)：致耐受樹突細(xì)胞　出處：《南方醫(yī)科大學(xué)》2016年博士論文

【摘要】：研究背景目前全球范圍內(nèi)致盲性眼病的主要病因之一依然是角膜盲,角膜移植是角膜病致盲患者治療不可逆角膜盲最主要、最有效的復(fù)明手段。近年來組織器官移植在臨床上取得了巨大的進(jìn)步,普遍應(yīng)用于各個(gè)器官功能衰竭的治療。由于眼表組織特有的解剖學(xué)、免疫學(xué)以及機(jī)械屏障的特性,相對其他組織器官缺乏血管以及淋巴管,在沒有高危因素的角膜移植病例中,術(shù)后兩年移植物存活良好的概率高達(dá)90%。但是角膜并不是絕對意義上的免疫赦免組織,角膜移植術(shù)后難以避免的免疫排斥反應(yīng)仍然是阻礙手術(shù)成功的主要原因之一。在高危角膜移植的病例中術(shù)后免疫排斥反應(yīng)尤為嚴(yán)重,在全身應(yīng)用或局部應(yīng)用免疫抑制藥物的情況下,由于移植手術(shù)受體植床大量新生血管生成和長期的炎癥反應(yīng),術(shù)后免疫排斥造成手術(shù)成功率下降明顯。所以防治角膜移植術(shù)后的免疫排斥反應(yīng),提升角膜移植物的術(shù)后存活率以及改善預(yù)后的研究依然是近年來的熱點(diǎn)問題。近年來,臨床防治角膜移植術(shù)后免疫排斥反應(yīng)的最主要手段包括皮質(zhì)類固醇激素和環(huán)孢霉素A等藥物的局部或全身應(yīng)用,雖然上述方法在臨床研究中取得了一些較為滿意的結(jié)果。但是這些免疫抑制藥物的作用與其臨床的用藥劑量和用藥時(shí)間呈明顯的正相關(guān),還因?yàn)槠浞翘禺愋砸种苹颊呙庖呦到y(tǒng)應(yīng)答的特點(diǎn),臨床應(yīng)用過程中將嚴(yán)重破壞患者的免疫系統(tǒng)機(jī)制,并因?yàn)槠洚a(chǎn)生的多種術(shù)后并發(fā)癥反而加劇了免疫排斥反應(yīng)的發(fā)生,導(dǎo)致角膜移植手術(shù)的最終失敗。樹突細(xì)胞是機(jī)體細(xì)胞中能高效攝取、加工處理并遞呈抗原的一類細(xì)胞,它還可以在誘導(dǎo)未致敏初始T細(xì)胞增殖的同時(shí)激活T細(xì)胞免疫應(yīng)答促進(jìn)依賴性抗體產(chǎn)生。樹突細(xì)胞具有顯著的分化異質(zhì)性,在分化成熟過程中經(jīng)歷的各種前體細(xì)胞、未成熟細(xì)胞和成熟細(xì)胞不僅在細(xì)胞表型上差異明顯,其在機(jī)體免疫應(yīng)答過程中的作用也各不相同。當(dāng)前體細(xì)胞分化為未成熟樹突細(xì)胞時(shí),分布于機(jī)體外周組織器官間質(zhì)中,這時(shí)的樹突細(xì)胞具有較強(qiáng)的抗原吞噬能力并處理外源性抗原,并結(jié)合到內(nèi)源性組織相容性復(fù)合體分子上。未成熟樹突細(xì)胞在機(jī)體內(nèi)部環(huán)境穩(wěn)定時(shí)處于靜息狀態(tài),此時(shí)的遷移屬于非抗原依賴性,而當(dāng)機(jī)體受到外源性刺激時(shí)未成熟樹突細(xì)胞按照抗原依賴性的方式遷移,并且在遷移過程中受部分刺激因素影響而逐漸向成熟樹突細(xì)胞分化,在這個(gè)過程中活化并參與啟動(dòng)機(jī)體的免疫應(yīng)答機(jī)制。研究中把既能呈現(xiàn)未成熟樹突細(xì)胞表型又能夠誘導(dǎo)T細(xì)胞免疫耐受的樹突細(xì)胞稱為致耐受樹突細(xì)胞。通過體外誘導(dǎo)骨髓源性樹突細(xì)胞分化為致耐受樹突細(xì)胞介導(dǎo)機(jī)體免疫耐受,從而治療角膜移植術(shù)后免疫排斥是一種切實(shí)可行的實(shí)驗(yàn)研究方案。然而獲得穩(wěn)定的致耐受樹突細(xì)胞是促進(jìn)免疫耐受并延長移植物存活的關(guān)鍵。目前實(shí)驗(yàn)研究中誘導(dǎo)分化獲得未成熟樹突細(xì)胞的方法主要是通過粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子共培養(yǎng)或雷帕霉素、環(huán)孢霉素、糖皮質(zhì)激素等藥物在體內(nèi)體外抑制樹突細(xì)胞分化。上述方法在實(shí)驗(yàn)研究中取得了一些較為滿意的結(jié)果,但獲得的樹突細(xì)胞是否具有長期維持未成熟樹突細(xì)胞的表型和實(shí)現(xiàn)致耐受樹突細(xì)胞功能的特點(diǎn)還有待商榷。NF-κB是機(jī)體細(xì)胞在凋亡、增殖、分化以及免疫應(yīng)答過程中的關(guān)鍵調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子。有超過150種的基因通過NF-κB介導(dǎo)參與多種因子的調(diào)控表達(dá),其中包括Toll樣受體、趨化因子受體、急性期反應(yīng)蛋白、生長因子、抗凋亡蛋白、細(xì)胞因子受體以及細(xì)胞粘附分子等。NF-κB對樹突細(xì)胞的分化成熟具有重要作用。未成熟樹突細(xì)胞在機(jī)體內(nèi)受到抗原刺激后引起抗原依賴性遷移并且在遷移過程中逐漸向成熟樹突細(xì)胞分化。而NF-κB可以參與啟動(dòng)MHC、CD80和CD86的基因轉(zhuǎn)錄。樹突細(xì)胞在成熟過程中的MHC、CD80、CD86和細(xì)胞間粘附分子和共刺顯著高表達(dá),同時(shí)刺激未致敏的初始T細(xì)胞進(jìn)行免疫應(yīng)答。T細(xì)胞的刺激活化需要雙重或者多重信號(hào)的誘導(dǎo),這些信號(hào)就包括上面提到的CD80、CD86、MHC等信號(hào)以及相應(yīng)的抗原多肽。NF-κB蛋白是由Rel和NF-κB兩個(gè)家族成員共同構(gòu)成的,一個(gè)是前體家族包括NF-κB1和NF-κB2;另一個(gè)是Rel家族包括c-Rel、v-Rel、Rel-B和Rel-A (p65)。Rel/NF-κB家族的Rel同源結(jié)構(gòu)域包括末端結(jié)構(gòu)域、DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域、二聚體結(jié)構(gòu)域和核定位序列結(jié)構(gòu)域。除了成員間具有相同的同源結(jié)構(gòu)域外,Rel-A, Rel-B和c-Rel分子還具有轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域,在功能上兩個(gè)結(jié)構(gòu)域也有所區(qū)別,轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域主要負(fù)責(zé)NF-κB二聚體的激活與轉(zhuǎn)錄。核定位序列結(jié)構(gòu)域可以介導(dǎo)Rel-A進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)并通過Rel-A、Rel-B和c-Rel所特有的轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)Rel-A的基因轉(zhuǎn)錄。Rel-A的磷酸化和乙�；怯绊慛F-κB活化并啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄調(diào)控的關(guān)鍵,目前對NF-κB活性調(diào)控的研究重點(diǎn)主要集中在對Rel-A的蛋白修飾。當(dāng)絲氨酸276受到激酶刺激后,改變了非磷酸化狀態(tài)下Rel-A的分子結(jié)構(gòu),增強(qiáng)Rel-A與環(huán)腺苷酸應(yīng)答元件結(jié)合蛋白的結(jié)合,從而提高NF-κB的轉(zhuǎn)錄活性。因此我們推測通過干擾Rel-A基因表達(dá),影響Rel-A的磷酸化程度,進(jìn)而減弱NF-κB的轉(zhuǎn)錄活性來獲得致耐受樹突細(xì)胞。RNA干擾技術(shù)是通過細(xì)胞導(dǎo)入外源性和內(nèi)源性dsRNA在生物體內(nèi)誘導(dǎo)同源靶基因的mRNA序列特異性降解,從而引起轉(zhuǎn)錄后基因沉默的現(xiàn)象。由于RNA誘導(dǎo)沉默復(fù)合物可以二次利用并經(jīng)過RNA聚合酶的催化,因此在整個(gè)過程中可以催化以并放大RNA的效果。siRNA導(dǎo)入技術(shù)的發(fā)展為RNA干擾技術(shù)的應(yīng)用提供了更多的選擇,各種病毒介導(dǎo)的siRNA表達(dá)是最為有效的一類載體。慢病毒載體是以人類免疫缺陷I型病毒為基礎(chǔ)發(fā)展起來的基因治療載體,雖然屬于逆轉(zhuǎn)錄病毒載體的范疇。它有著更廣泛的宿主對分裂細(xì)胞和非分裂細(xì)胞均具有感染能力,載體可以將外源基因有效地整合到宿主染色體上,有效對抗轉(zhuǎn)錄沉默作用從而達(dá)到持久性表達(dá),載體中可以插入特異性的啟動(dòng)子和增強(qiáng)子,提高轉(zhuǎn)入基因的轉(zhuǎn)錄靶向性,使慢病毒載體中的目的基因在特定的組織細(xì)胞中表達(dá)。本課題在前期研究和最新進(jìn)展的基礎(chǔ)上,構(gòu)建大鼠角膜移植免疫排斥模型,通過粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子和IL-4共培養(yǎng)誘導(dǎo)分化大鼠骨髓源性樹突細(xì)胞,采用RNA干擾技術(shù),篩選出高效抑制Rel-A表達(dá)的siRNA序列,構(gòu)建針對Rel-A的siRNA慢病毒載體細(xì)胞,將慢病毒載體轉(zhuǎn)染至骨髓源性樹突細(xì)胞,降低NF-κB表達(dá)及活性,以求獲得穩(wěn)定致耐受樹突細(xì)胞的新方法,同時(shí)將該致耐受樹突細(xì)胞注入大鼠角膜移植模型,探尋Rel-A低表達(dá)的致耐受樹突細(xì)胞誘導(dǎo)大鼠角膜移植免疫耐受的作用及機(jī)制,為臨床角膜移植誘導(dǎo)免疫耐受治療免疫排斥反應(yīng)提供理論和實(shí)驗(yàn)依據(jù)。第一部分大鼠骨髓源性樹突細(xì)胞的體外誘導(dǎo)分化及生物學(xué)性能檢測研究目的結(jié)合最新研究進(jìn)展,進(jìn)一步探討體外誘導(dǎo)分化具有未成熟樹突細(xì)胞表型和致耐受特性的樹突細(xì)胞的方法。研究方法本部分實(shí)驗(yàn)根據(jù)不同培養(yǎng)周期誘導(dǎo)大鼠骨髓源性前體細(xì)胞分化為未成熟樹突細(xì)胞。通過顯微鏡觀察不同培養(yǎng)時(shí)間中樹突細(xì)胞的生長及形態(tài)特征；通過流式細(xì)胞儀檢測誘導(dǎo)分化后樹突細(xì)胞的表面標(biāo)志物CD80、CD86和MHC-Ⅱ的陽性表達(dá)率；通過混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證不同培養(yǎng)時(shí)間誘導(dǎo)分化的未成熟樹突細(xì)胞是否具有致耐受樹突細(xì)胞的生物學(xué)特性；并使用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)鑒定樹突細(xì)胞培養(yǎng)上清中的IFN-γ表達(dá)水平。結(jié)果培養(yǎng)至第六天和第八天的樹突細(xì)胞在CD80、CD86和MHC-Ⅱ的陽性表達(dá)率方面明顯低于(p0.05)培養(yǎng)至第十天的樹突細(xì)胞；培養(yǎng)至第六天和第八天的樹突細(xì)胞在混合細(xì)胞反應(yīng)中的吸光值明顯低于(p0.05)培養(yǎng)至第十天的樹突細(xì)胞；樹突細(xì)胞培養(yǎng)上清中的IFN-γ表達(dá)水平在三組間逐漸升高。結(jié)論持續(xù)培養(yǎng)至第六天時(shí)收獲的樹突細(xì)胞具有未成熟樹突細(xì)胞的表型并且具有致耐受樹突細(xì)胞的生物學(xué)特性。體外誘導(dǎo)大鼠骨髓性樹突細(xì)胞分化為致耐受樹突細(xì)胞過程中對培養(yǎng)時(shí)間和誘導(dǎo)分化培養(yǎng)液的精確調(diào)整極為敏感,樹突細(xì)胞表面標(biāo)志物的特異性表達(dá)不能作為鑒定致耐受樹突細(xì)胞的唯一標(biāo)準(zhǔn)。第二部分構(gòu)建p65低表達(dá)慢病毒載體和慢病毒轉(zhuǎn)染對樹突細(xì)胞生物學(xué)性能及細(xì)胞因子影響研究目的設(shè)計(jì)針對p65低表達(dá)的siRNA序列,建立慢病毒載體系統(tǒng)并驗(yàn)證其對靶基因的沉默效果,將慢病毒轉(zhuǎn)染至誘導(dǎo)分化后的致耐受樹突細(xì)胞,進(jìn)一步探討針對p65低表達(dá)的慢病毒對于樹突細(xì)胞生物學(xué)性能的影響。研究方法根據(jù)siRNA設(shè)計(jì)原則與方法,設(shè)計(jì)三條針對大鼠p65基因的特異性干擾序列和一條陰性對照序列；體外轉(zhuǎn)染293T細(xì)胞后,通過反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)實(shí)驗(yàn)和蛋白質(zhì)免疫印跡實(shí)驗(yàn)檢測細(xì)胞中p65的蛋白表達(dá)和mRNA表達(dá)水平；通過流式細(xì)胞儀檢測在慢病毒轉(zhuǎn)染或/和脂多糖刺激后對樹突細(xì)胞表型的影響；通過混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證在慢病毒轉(zhuǎn)染或/和脂多糖刺激后對樹突細(xì)胞致耐受生物學(xué)特性的影響；通過反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)實(shí)驗(yàn)和酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)檢測在慢病毒轉(zhuǎn)染或/和脂多糖刺激后樹突細(xì)胞培養(yǎng)上清中IL-10、IL-17和IFN-γ的蛋白表達(dá)與mRNA表達(dá)水平；通過染色質(zhì)免疫共沉淀實(shí)驗(yàn)和熒光素酶報(bào)告基因?qū)嶒?yàn)驗(yàn)證p65對IL-10、IL-17和IFN-γ的直接影響作用。結(jié)果設(shè)計(jì)合成針對p65低表達(dá)的siRNA序列可以有效抑制細(xì)胞中p65和NF-κB的蛋白表達(dá)水平并顯著降低p65的mRNA表達(dá)水平(p0.05)；蛋白質(zhì)免疫印記實(shí)驗(yàn)結(jié)果中對照組的p65和NF-κB條帶明顯強(qiáng)于慢病毒組；混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)實(shí)驗(yàn)中脂多糖刺激組(LPS)相比其他三組對大鼠同種異體T細(xì)胞的增殖具有明顯刺激作用(p0.05)；流式細(xì)胞術(shù)的分析結(jié)果中脂多糖刺激組(LPS)在CD80、CD86和CD11c+MHC-Ⅱ的檢測中均明顯高于(p0.05)對照組(Control)、慢病毒組(Lv)和慢病毒轉(zhuǎn)染后脂多糖刺激組(Lv+LPS);細(xì)胞上清的p65、IL-17和IFN-γ蛋白表達(dá)和mRNA檢測結(jié)果中脂多糖刺激組(LPS)明顯高于(p0.005)其他三組；細(xì)胞上清的IL-10蛋白表達(dá)蛋白表達(dá)和mRNA檢測結(jié)果中對照組(Control)明顯高于(p0.005)脂多糖刺激組(LPS)、慢病毒組(Lv)和慢病毒轉(zhuǎn)染后脂多糖刺激組(Lv+LPS),脂多糖刺激組(LPS)明顯高于(p0.005)慢病毒組(Lv)和慢病毒轉(zhuǎn)染后脂多糖刺激組(Lv+LPS);熒光素酶報(bào)告基因?qū)嶒?yàn)結(jié)果中IFN-γ、IL-17和IL-10的慢病毒組RLU指數(shù)都明顯低于對照組；染色質(zhì)免疫共沉淀實(shí)驗(yàn)結(jié)果中慢病毒組的IFN-γ、IL-17和IL-10條帶相對input組和慢病毒空白對照組都明顯減弱。結(jié)論建立的針對p65低表達(dá)的慢病毒載體可以有效減少p65和NF-κB的蛋白表達(dá)水平并顯著降低p65的mRNA表達(dá)水平。無論是否進(jìn)行脂多糖刺激,慢病毒轉(zhuǎn)染后的骨髓源性樹突細(xì)胞都可以保持未成熟樹突細(xì)胞的表型和致耐受樹突細(xì)胞的生物學(xué)特征。慢病毒轉(zhuǎn)染后的骨髓源性樹突細(xì)胞可以減少IL-17和IFN-γ的蛋白表達(dá)和mRNA表達(dá)水平。p65可以直接結(jié)合到IL-10、IL-17和IFN-y的啟動(dòng)子區(qū)域上,并啟動(dòng)IL-10、IL-17和IFN-γ的轉(zhuǎn)錄翻譯表達(dá),且引物序列具有特異性。第三部分p65低表達(dá)的致耐受樹突細(xì)胞在角膜移植術(shù)后免疫排斥過程中的效果及機(jī)制研究目的探討針對p65低表達(dá)的慢病毒轉(zhuǎn)染骨髓源性樹突細(xì)胞對于同種異體大鼠正位穿透性角膜移植術(shù)后免疫排斥反應(yīng)的影響和作用機(jī)制。研究方法建立同種異體大鼠正位穿透性角膜移植模型,受體與供體大鼠分別隨機(jī)分為四個(gè)實(shí)驗(yàn)組,分別于術(shù)前、術(shù)后注射骨髓源性樹突細(xì)胞、慢病毒轉(zhuǎn)染后樹突細(xì)胞,術(shù)后觀察移植植片的存活時(shí)間、角膜新生血管和角膜不透明度并建立評估體系；通過免疫組化染色分析角膜植片的病理變化和相關(guān)細(xì)胞因子的表達(dá)情況；通過流式細(xì)胞儀分析大鼠角膜移植術(shù)后脾臟中CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和CD4+FoxP3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的表達(dá)率；通過反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)實(shí)驗(yàn)和酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)檢測大鼠血清中IL-10、IL-17和IFN-y的蛋白表達(dá)與mRNA表達(dá)水平。結(jié)果對照組中大鼠移植植片的平均存活時(shí)間為20±6.55天明顯長于BMDC組的平均存活時(shí)間(13.47±2.56天),Lv-p65-DC組和Lv-p65-DC-cont組的大鼠移植植片的平均存活時(shí)間都超過30天；BMDC組的不透明度從術(shù)后的第12天開始明顯高于其他三組(p0.05),在術(shù)后第三周,Lv-p65-DC組分別低于或高于對照組和Lv-p65-DC-cont組；術(shù)后第10天,Lv-p65-DC-cont組的新生血管評分顯著低于其余三組；免疫組化實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明IL-17的表達(dá)具有特異性,并明顯富集于角膜新生血管壁周圍；BMDC組和對照組的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞表達(dá)率明顯高于其他兩組；術(shù)后第三周,Lv-p65-DC組的p65 mRNA和蛋白表達(dá)水平明顯高于Lv-p65-DC-cont組；在術(shù)后第一周,對照組的IL-10 mRNA和蛋白表達(dá)水平明顯高于其他三組,術(shù)后第三周開始,對照組和Lv-p65-DC組的IL-10mRNA和蛋白表達(dá)水平明顯高于Lv-p65-DC-cont組；IL-17和IFN-y的mRNA和蛋白表達(dá)特征較為近似,術(shù)后第一周,Lv-p65-DC組和Lv-p65-DC-cont組的mRNA和蛋白表達(dá)水平均明顯低于BMDC組和對照組；術(shù)后第三周開始,對照組和Lv-p65-DC組的mRNA和蛋白表達(dá)水平都明顯高于Lv-p65-DC-cont組。結(jié)論未經(jīng)慢病毒轉(zhuǎn)染的骨髓源性樹突細(xì)胞在進(jìn)入受體大鼠體內(nèi)后受到炎癥信號(hào)影響逐漸向成熟樹突細(xì)胞分化,增強(qiáng)了術(shù)后的免疫排斥反應(yīng)。大鼠角膜移植術(shù)前注射慢病毒轉(zhuǎn)染的樹突細(xì)胞可以誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞活化,延長植片的存活時(shí)間并減輕移植術(shù)后角膜新生血管的生成和降低植片的不透明度。針對p65低表達(dá)的慢病毒可以降低術(shù)后IL-10、IL-17和IFN-γ的表達(dá)水平,同時(shí)慢病毒轉(zhuǎn)染后樹突細(xì)胞注射誘導(dǎo)大鼠角膜移植免疫耐受的治療方式具有時(shí)間依賴性。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R779.65

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本文編號(hào)：1721001