腫瘤和糖尿病是威脅人類生存健康的兩大疾病,在這兩種疾病的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中,血管新生發(fā)揮著重要的作用。血管新生是指在原有血管之上生成新的血管,它發(fā)生在正常的生理和病理過(guò)程中,同人類的健康和疾病的發(fā)生密切相關(guān)。正常的血管新生受到血管新生促進(jìn)因子和血管新生抑制因子的平衡調(diào)控,如果平衡被打破,就會(huì)發(fā)生血管新生過(guò)度或血管新生不足等異�，F(xiàn)象。血管新生過(guò)度發(fā)生參與的疾病包括腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移等；血管新生不足則造成傷口愈合緩慢、側(cè)血管形成受損、中風(fēng)和心腦血管等疾病。 近年來(lái),血管新生成為治療包括癌癥和糖尿病在內(nèi)的多種疾病的靶點(diǎn)或潛在靶點(diǎn)。因此,鑒定新的影響血管新生的藥物可以為治療包括腫瘤和糖尿病等在內(nèi)的血管性疾病奠定基礎(chǔ)。天然存在的和新合成的小分子化合物就是這些藥物的主要來(lái)源。為此,首先,我們通過(guò)查閱文獻(xiàn),尋覓了一批具有潛在抗血管新生功能的天然小分子化合物。然后,利用體外、半離體和體內(nèi)血管新生模型檢測(cè)這些化合物的抗血管新生功能。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示去氫駱駝蓬堿(Harmine)是一種潛在的血管新生抑制劑。體外實(shí)驗(yàn)顯示,去氫駱駝蓬堿抑制人臍靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞體外的增殖、遷移、管腔結(jié)構(gòu)的形成以及誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生...

【文章頁(yè)數(shù)】：136 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【文章目錄】：
摘要
Abstract
目錄
前言
第一章 綜述
    1.1 血管新生
        1.1.1 出芽式血管新生(sprouting angiogenensis)
        1.1.2 嵌入式血管新生(intussusceptive angiogenesis)
        1.1.3 血管內(nèi)皮祖細(xì)胞(endothelial progenitor cell,EPC)
        1.1.4 其它方式的血管新生
    1.2 血管新生的調(diào)控
        1.2.1 血管新生促進(jìn)因子
        1.2.2 血管新生抑制因子
    1.3 相關(guān)信號(hào)通路
        1.3.1 PI3K/AKT信號(hào)通路
        1.3.2 FAK信號(hào)通路
        1.3.3 Notch信號(hào)通路
        1.3.4 Wnt信號(hào)通路
        1.3.5 MAPK信號(hào)通路
    1.4 血管新生模型
        1.4.1 血管新生體外研究模型
        1.4.2 血管新生半離體研究模型-動(dòng)脈環(huán)模型(aortic ring assays)
        1.4.3 血管新生體內(nèi)研究模型
    1.5 腫瘤與血管新生
        1.5.1 腫瘤的影響
        1.5.2 腫瘤生長(zhǎng)與血管新生
        1.5.3 腫瘤轉(zhuǎn)移與血管新生
    1.6 糖尿病與血管新生
        1.6.1 糖尿病的威脅
        1.6.2 糖尿病并發(fā)癥與血管
        1.6.3 糖尿病血管病變的機(jī)制
        1.6.4 糖尿病血管病變的治療
    1.7 問(wèn)題與展望
第二章 小分子化合物Harmine抑制血管新生和腫瘤生長(zhǎng)
    2.1 引言
    2.2 材料與方法
        2.2.1 材料
        2.2.2 方法
    2.3 結(jié)果與討論
        2.3.1 Harmine誘導(dǎo)p53的磷酸化和結(jié)合MDM2,影響p53與MDM2之間的相互作用
        2.3.2 Harmine不影響DNA的損傷
        2.3.3 Harmine誘導(dǎo)p53的穩(wěn)定和促進(jìn)p53核內(nèi)積聚
        2.3.4 Harmine誘導(dǎo)p53的轉(zhuǎn)錄活性
        2.3.5 Harmine誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和阻止細(xì)胞周期在G2/M期
        2.3.6 Harmine依賴p53誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡
        2.3.7 Harmine抑制內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和管狀結(jié)構(gòu)的形成
        2.3.8 Harmine抑制動(dòng)脈環(huán)微血管形成和角膜血管新生
        2.3.9 Harmine抑制腫瘤生長(zhǎng)和腫瘤血管新生
        2.3.10 Harmine作用于血管新生和腫瘤生長(zhǎng)的機(jī)制模型
    2.4 結(jié)語(yǔ)
    2.5 問(wèn)題和展望
第三章 小分子化合物361B促進(jìn)血管新生和改善糖尿病小鼠缺血性后肢恢復(fù)
    3.1 引言
    3.2 材料與方法
        3.2.1 材料
        3.2.2 方法
    3.3 結(jié)果與討論
        3.3.1 小分子化合物361B促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的出芽和管狀結(jié)構(gòu)的形成
        3.3.2 小分子化合物361B促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的遷移
        3.3.3 小分子化合物361B抑制饑餓誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡
        3.3.4 小分子化合物361B促進(jìn)動(dòng)脈環(huán)微血管的形成和角膜新生血管的發(fā)生
        3.3.5 小分子化合物361B促進(jìn)糖尿病小鼠缺血性后肢的血流灌注和恢復(fù)
        3.3.6 小分子化合物361B增加小鼠缺血性后肢的血管密度
        3.3.7 小分子化合物361B影響內(nèi)皮細(xì)胞中基因的表達(dá)
        3.3.8 生物素化小分子化合物361B增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞活性和促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的遷移
        3.3.9 生物素化小分子化合物361B結(jié)合內(nèi)皮細(xì)胞中血管新生相關(guān)蛋白
    3.4 結(jié)語(yǔ)
    3.5 問(wèn)題和展望
參考文獻(xiàn)
附錄 小分子化合物YH-306抑制結(jié)腸癌的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移
攻讀博士學(xué)位期間發(fā)表的論文
專利和科研基金
致謝



本文編號(hào)：3954128