REGy（又稱PA28γ、PSME3或者Ki抗原）屬于11S蛋白酶體激活因子家族的成員,REGγ在細(xì)胞核中定位,并且參與細(xì)胞周期以及細(xì)胞凋亡的調(diào)控。據(jù)報(bào)道,REGy不僅參與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展而且參與幾種重要蛋白如細(xì)胞周期依賴的蛋白激酶抑制因子p21,SRC3,p19,HCV核心蛋白以及Smurf1的降解。另外,REGγ可以作為MDM2和p53結(jié)合的重要輔助因子從而參與p53的降解。本論文的研究表明REGγ在體內(nèi)和體外都參與p53的調(diào)控。首先我們發(fā)現(xiàn)在A549細(xì)胞中,REGγ可以降低p53的蛋白水平。但是REGγ-p53信號(hào)通路在生物體內(nèi)的作用仍然不明確。我們?cè)诤罄m(xù)的實(shí)驗(yàn)中表明,REGγ缺陷的小鼠提前出現(xiàn)衰老相關(guān)的現(xiàn)象并且這種衰老現(xiàn)象與p53的非正常調(diào)控有關(guān)。同時(shí)抗體芯片實(shí)驗(yàn)表明CK1δ是REGγ的一個(gè)直接底物蛋白,我們發(fā)現(xiàn)基因沉默CK1δ或者抑制CK1δ的活性可以阻止Mdm2蛋白的降解,更令人感興趣的是雖然在REGγ-/-的小鼠組織中Mdm2的轉(zhuǎn)錄水平升高了,但是其蛋白水平發(fā)生降低并最終導(dǎo)致p53蛋白水平的增加。我們?cè)赗EGγ-/-的小鼠的基礎(chǔ)上建立了p53異構(gòu)體基因型的小鼠,從而使p... 

【文章來(lái)源】：華東師范大學(xué)上海市 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁(yè)數(shù)】：117 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【文章目錄】：
摘要
ABSTRACT
目錄
第一章 文獻(xiàn)綜述
    第一節(jié) 蛋白酶體激活因子REGγ的研究進(jìn)展
        1.1 蛋白酶體降解系統(tǒng)
        1.2 REGγ的研究進(jìn)展
        1.3 本節(jié)小結(jié)
    第二節(jié) 衰老腫瘤與p53之間關(guān)系的研究進(jìn)展
        2.1 衰老與腫瘤關(guān)系的研究概述
        2.2 p53對(duì)衰老調(diào)控的研究進(jìn)展
        2.3 本節(jié)內(nèi)容小節(jié)
    第三節(jié) 本研究的目的與意義
第二章 實(shí)驗(yàn)材料與實(shí)驗(yàn)方法
    第一節(jié) 實(shí)驗(yàn)材料
    第二節(jié) 實(shí)驗(yàn)方法
第三章 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與分析
    第一節(jié) REGγ調(diào)控衰老的前期基礎(chǔ)
        1.1 REGγ在體外和體外對(duì)p53的調(diào)控的前期基礎(chǔ)
        1.2 前期觀察REGγ缺失小鼠衰老的表型
        1.3 本節(jié)內(nèi)容小結(jié)
    第二節(jié) REGγ敲除小鼠出現(xiàn)衰老的表型
        2.1 REGγ缺陷小鼠早衰表型
        2.2 REGγ缺陷小鼠的皮膚出現(xiàn)衰老表型
        2.3 本節(jié)內(nèi)容小結(jié)
    第三節(jié) REGγ通過(guò)Mdm2調(diào)控p53的表達(dá)
        3.1 在小鼠體內(nèi)REGγ依賴Mdm2降解p53
        3.2 REGγ穩(wěn)定Mdm2
        3.3 本節(jié)內(nèi)容小結(jié)
    第四節(jié) REGγ與酪蛋白激酶1δ相互作用并降解酪蛋白激酶1δ
        4.1 REGγ缺陷導(dǎo)致CK1蛋白水平升高
        4.2 REGγ與CK1δ有相互作用
        4.3 REGγ可以降解CK1δ
        4.4 本節(jié)內(nèi)容小結(jié)
    第五節(jié) REGγ-CK1δ-Mdm2-p53信號(hào)通路
        5.1 REGγ依賴CK1δ穩(wěn)定Mdm2
        5.2 在DNA損傷情況下REGγ更穩(wěn)定Mdm2
        5.3 組織中的REGγ-CK1δ-Mdm2-p53信號(hào)通路
        5.4 本節(jié)內(nèi)容小節(jié)
    第六節(jié) REGγ缺陷引起的衰老依賴于Mdm2對(duì)p53的調(diào)控
        6.1 體外高表達(dá)Mdm2緩解MEF-/-細(xì)胞的衰老
        6.2 p53蛋白水平的降低緩解REGγ-/-小鼠早衰癥狀
        6.3 本節(jié)內(nèi)容小節(jié)
第四章 討論與展望
    (一）本論文主要研究發(fā)現(xiàn)：
    (二）討論與展望
附錄Ⅰ
附錄Ⅱ
參考文獻(xiàn)
后記


【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]SRC-3/AIB1:transcriptional coactivator in oncogenesis[J]. Sophia Y TSAI,Ming-jer TSAI.  Acta Pharmacologica Sinica. 2006(04)



本文編號(hào)：3355777