GABAB受體是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸（GABA）的代謝型受體,屬于C家族G蛋白偶聯(lián)受體（G protein coupled receptor, GPCR）。 GABAB受體參與了多種神經(jīng)活動并扮演著非常重要的角色,其功能失調(diào)會導致癲癇、抑郁、痙攣、焦慮、藥物成癮和認知損傷等多種神經(jīng)類疾病。最近研究表明,GABAB受體與脆性X染色體綜合征（fragile X syndrome, FXS）也密切相關,FXS是由于fmr-1基因沉默導致脆性X智障蛋白（fragile X mental retardation protein, FMRP）表達不足而引起的一種常見的遺傳性精神發(fā)育遲滯疾病。GABAB受體的激動劑baclofen在FXS動物模型和臨床實驗中表現(xiàn)出良好的治療效果。然而之前的很多研究大都集中在GABAB受體對FXS表型影響的研究上,對于GABAB受體下游信號通路如何調(diào)控FXS的具體分子機制并不清楚。在本論文的第一部分研究中,我們利用體外培養(yǎng)的小鼠小腦顆粒神經(jīng)元為模型,發(fā)現(xiàn)特異性激活GABAB受體可以誘導轉(zhuǎn)錄因子CREB的磷酸化,進而促進fmr-1基因的轉(zhuǎn)錄并且... 

【文章來源】：華中科技大學湖北省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

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【學位級別】：博士

【部分圖文】：

GABAb受體激活機制示意圖在沒有激動劑存在的情況下，GB1和GB2亞基VFTs區(qū)處于開放狀態(tài)，二聚體HD區(qū)也處于一個相對位置

Domain)由第3和第4外顯子編碼（紫色框），配體結(jié)合區(qū)（白色框）由5-14號外顯子編碼。次跨膜結(jié)構(gòu)域（藍色框）由第15-21兮外顯編碼，C末端由22和23號外顯子編碼，其中包了卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域（黃色框）和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)滯留信號（黑色框）。B,GB1不用亞型對比。Fig.1,3 Schematic structures of GABAbi isoforms. (A) GBla is encoded by 23 exons. The Sushdomains (SDs) (purple box) in the N-terminal are encoded by exons 3 and 4, the ligand-binding domai

GB1亞基包含一個大的與GABA結(jié)合的胞外區(qū)(VFT)，GB2亞基則和Gi/o蛋內(nèi)偶聯(lián)，抑制腺tJ酸環(huán)化酶活性。GB1和GB2亞基和很多胞內(nèi)或胞外蛋白結(jié)合參與受體運輸、錯定以及下游信巧。突觸前膜GABAb受體下調(diào)屯壓門控韓離子通道活性從而抑制神經(jīng)遞質(zhì)釋放。突觸后膜GABAB受體激活Kir3型K離子通道導致超極化進而誘導IPSCs。此外，GABAb受體通過轉(zhuǎn)激活IGF-1R激活PDK/Akt信號通路，保護神經(jīng)細胞調(diào)亡。Fig.1.4 Downstream signaling mediated by GABAb receptors. The GABAb receptor is an obligatoryheterodimer formed by GBl and GB2 subunits. The GBl subunit contains a large extracellular domain


本文編號：3341616