Notch信號(hào)途徑是在發(fā)育過程中通過介導(dǎo)細(xì)胞間的相互作用而調(diào)控細(xì)胞分化方向的重要信號(hào)途徑，在進(jìn)化中高度保守。在果蠅胚胎發(fā)生早期，通過對Notch受體及其相關(guān)分子進(jìn)行的大量喪失功能突變的研究證實(shí)，Notch信號(hào)調(diào)節(jié)果蠅多種組織在不同階段的分化。在小鼠，突變Notch受體及其下游關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子RBP-J（Recombination signal binding protein-Jκ）均可導(dǎo)致小鼠胚胎早期死亡，同時(shí)伴有中胚層的體節(jié)發(fā)育障礙，神經(jīng)管不能閉合等現(xiàn)象，說明Notch受體是在胚胎發(fā)育中調(diào)節(jié)前體細(xì)胞分化方向的關(guān)鍵分子。最近，韓驊與其他研究者的研究結(jié)果都表明，在成年小鼠條件性剔除Notchl或其下游轉(zhuǎn)錄因子RBP-J可引起T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞分化方向的改變，說明Notch／RBP-J信號(hào)途徑在成年個(gè)體中也是細(xì)胞分化的主要調(diào)節(jié)因素之一。因此，深入研究Notch信號(hào)途徑的功能及其作用機(jī)理，對于理解胚胎發(fā)育、干細(xì)胞分化及相關(guān)疾病的發(fā)生都具有重要的理論和實(shí)踐意義。 Notch為Ⅰ型單次跨膜受體，其配體Delta家族分子也是跨膜蛋白。當(dāng)相鄰細(xì)胞間的Notch受體和配體相互作用后，由蛋白酶催化... 

【文章來源】：中國人民解放軍空軍軍醫(yī)大學(xué)陜西省 211工程院校

【文章頁數(shù)】：90 頁

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【部分圖文】：

Notch受體(右)和配體(左)結(jié)構(gòu)示意圖

雨加州LIN一12重復(fù)序列，其中第11、12個(gè)EGF樣重復(fù)序列負(fù)責(zé)和配體結(jié)合。Notch胞內(nèi)區(qū)困IC)則含有多個(gè)功能結(jié)構(gòu)域，從近膜處依次為RAM(RBP一Jassoeiationmoleeule)結(jié)構(gòu)域，eDelo從nkyrin重復(fù)序列，轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域以及PEST結(jié)構(gòu)域等。其中RAM結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)NIC與轉(zhuǎn)錄因子RB戶一J的結(jié)合，而cDc10/Ankyrin重復(fù)序列和轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域與NIC的轉(zhuǎn)錄檄活作用有關(guān)。Notch的配體(Delta家族蛋白)也是跨膜蛋白。它們的胞內(nèi)區(qū)很短，胞外區(qū)含有數(shù)量不等的EGF樣重復(fù)序列，N端含有一個(gè)富含半膚氨酸的DsL(Delta一serrate一Lag2)基序，在與Notch受體的相互作用中起關(guān)鍵作用。當(dāng)相鄰細(xì)胞間的Notch受體和配體相互作用后，Notch受體被激活，其NIC受蛋白酶催化作用而從近膜處裂解并釋放出來。釋放的Nlc不經(jīng)其它信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的作用而直接入核，并通過其RAM結(jié)構(gòu)域與轉(zhuǎn)錄因子RBP一J相互作用，激活含有RBP一J識(shí)別位點(diǎn)的啟動(dòng)子的轉(zhuǎn)錄，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞分化相關(guān)基因如現(xiàn)s(HairyandenhancerofsPlite)家族分子的表達(dá)，繼而拮抗MyoD等分化基因表達(dá)(圖2)。值得注意的是，哺乳類的四種Notch受體都需要RBp一J介導(dǎo)其轉(zhuǎn)錄激活活性I2]。

圖4.PCG復(fù)合體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄抑制。A.入G復(fù)合體通過組建染色質(zhì)結(jié)構(gòu)抑制基因表達(dá).B、PCG復(fù)合體能直接與基本轉(zhuǎn)錄因子或基因特異性調(diào)節(jié)因子相互作用。C.PcG復(fù)合體被募集至PREs上，P既s通過成環(huán)直接與啟動(dòng)子結(jié)合。D，PcG復(fù)合體被募集至多個(gè)PREs上與啟動(dòng)子結(jié)合。E.PcG蛋白募集受控基因至特有的核區(qū)。另外，有證據(jù)顯示組蛋白修飾也和PcG發(fā)揮抑制功能有關(guān)。如哺乳動(dòng)物中EED蛋白和果蠅中Esc舊(z)復(fù)合體的抑制功能的發(fā)揮與組蛋白脫乙酸化酶(HDAO相關(guān)[80，81l;突變果蠅中功能與組蛋白脫乙酞化酶相似的ATP依賴的染色質(zhì)重構(gòu)因子Mi一2可引起PcG抑制功能喪失[82]。然而，


本文編號(hào)：3275734