胸腺T細胞發(fā)育到CD4+CD8+雙陽性階段時需要接受TCR信號來推動進一步的發(fā)育,這一過程稱之為T細胞的陽性選擇,因此對TCR的信號調(diào)節(jié)會影響T細胞的陽性選擇和發(fā)育分化進程。這里我們發(fā)現(xiàn)并命名了一個之前未曾報道且在T細胞中高表達的蛋白Tespal,揭示了其在胸腺T細胞陽性選擇中發(fā)揮的關(guān)鍵作用。首先我們發(fā)現(xiàn)Tespal-/-小鼠中成熟的胸腺CD4+和CD8+T細胞大量減少,提示胸腺細胞發(fā)育障礙。進一步研究表明,Tespal能與TCR信號復(fù)合體中的PLC-γ1和Grb2相互作用。同時Tespal缺失導(dǎo)致TCR和下游的Erk-AP-1和Ca2+-NFAT信號通路活化受損。最后我們證實了Tespal是TCR信號傳導(dǎo)體的重要組分之一,且能通過調(diào)控TCR信號在促進T細胞陽性選擇和后期發(fā)育中起到關(guān)鍵作用。肥大細胞是介導(dǎo)過敏性反應(yīng)中的重要效應(yīng)細胞,肥大細胞表面的IgE受體與結(jié)合過敏原的IgE抗體交聯(lián)能引起下游信號級聯(lián)反應(yīng),導(dǎo)致肥大細胞脫顆粒和產(chǎn)生炎性細胞因子,進而介導(dǎo)過敏反應(yīng)。我們發(fā)現(xiàn)Tespal不僅在T細胞發(fā)育中起重要作用,而且能負向調(diào)控肥大細胞的活化。我們最初發(fā)現(xiàn)Tespal缺失的肥大細胞對Fcs... 

【文章來源】：浙江大學(xué)浙江省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：151 頁

【學(xué)位級別】：博士

【文章目錄】：
致謝
中文摘要
Abstract
縮略詞表
目次
第一部分 Tespa1通過調(diào)控TCR信號參與胸腺細胞的發(fā)育
    1 引言
    2 材料和方法
        2.1 實驗材料
        2.2 實驗方法
    3 實驗結(jié)果
        3.1 Tespa1的發(fā)現(xiàn)與克隆
        3.2 小鼠Tespa1基因敲除導(dǎo)致T細胞發(fā)育缺陷
        3.3 Tespa1參與了T淋巴細胞的陽性選擇
        3.4 TCR轉(zhuǎn)基因的Tespa1~(-/-)小鼠陽性選擇也受損
        3.5 小鼠Tespa1基因敲除導(dǎo)致外周T細胞改變
        3.6 Tespa1~(-/-)小鼠TCR介導(dǎo)的胸腺細胞分化發(fā)生障礙
        3.7 Tespa1~(-/-)小鼠中TCR介導(dǎo)的應(yīng)答反應(yīng)下降
        3.8 胸腺細胞Tepsa1缺失導(dǎo)致TCR信號受損
        3.9 Tespa1是TCR信號復(fù)合物的組分之一
    4 討論與小結(jié)
    參考文獻
第二部分 Tepsa1負向調(diào)控肥大細胞FcεRI信號和肥大細胞介導(dǎo)的過敏反應(yīng)
    1 引言
    2 實驗材料和方法
        2.1 實驗材料
        2.2 實驗方法
    3 實驗結(jié)果
        3.1 Tespa1在肥大細胞中的表達及其對肥大細胞發(fā)育的影響
        3.2 Tespa1~(-/-)肥大細胞中FcεRI介導(dǎo)的細胞因子和趨化因子分泌明顯增加
        3.3 Tespa1~(-/-)小鼠中FcεRI介導(dǎo)的肥大細胞脫顆粒和細胞遷移明顯增加
        3.4 Tespa1~(-/-)小鼠表現(xiàn)出更強的過敏反應(yīng)
        3.5 Tespa1~(-/-)肥大細胞的FcεRI介導(dǎo)信號發(fā)生改變
        3.6 肥大細胞的活化中Tespa1與NTAL的結(jié)合優(yōu)先于LAT
        3.7 在FcεRI激活后Tespa1缺陷的肥大細胞呈現(xiàn)向LAT信號復(fù)合體傾斜
    4 討論與小結(jié)
    參考文獻
綜述 TCR信號傳導(dǎo)與T細胞的陽性選擇和陰性選擇
    參考文獻
作者簡介及在讀期間所取得的科研成果



本文編號：3189387