本文關鍵詞：惡性周圍神經鞘瘤中FGFRs的預后作用

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【摘要】：目的惡性周圍神經鞘膜瘤(Malignant peripheral nerve sheath tumors,MPNST)是一種罕見的高度惡性神經源性軟組織肉瘤。由于病變常累及神經,且對放化療不敏感,故惡性周圍神經鞘膜瘤的預后差,因此早期診斷并尋求新的預后因子十分重要。成纖維細胞生長因子受體(The fibroblast growth factor receptors,FGFRs)屬于酪氨酸激酶受體,它們主要參與調節(jié)細胞的生長、增殖、分化以及血管生成等。在腫瘤領域,以FGFR信號通路為靶點的靶向治療及相關藥物開發(fā)已經取得很大的進展。但是目前,FGFRs在惡性周圍神經鞘瘤中的作用研究尚少。在本研究中,本研究將對FGFRs在惡性周圍神經鞘瘤中可能的作用進行初步的研究。方法本研究從天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院選取了25例人惡性周圍神經鞘膜瘤組織樣本以及從美國M.D.Anderson腫瘤中心獲得了26例人惡性周圍神經鞘膜瘤組織樣本通過比較基因組雜交技術(microarray-based comparative genomic hybridization,a CGH)檢測FGFR1、FGFR2、FGFR3以及FGFR4基因拷貝數(shù)改變情況。采用熒光原位雜交技術(Fluorescence in situ hybridization,FISH)對來自天津醫(yī)科大學的52例福爾馬林固定石蠟包埋的組織樣本進行FGFR1基因拷貝數(shù)異常的驗證。另外采用免疫組織化學染色(Immunohistochemistry,IHC)技術檢測63例(包括進行FISH的52例樣本)人惡性周圍神經鞘膜瘤福爾馬林固定石蠟包埋組織(Formalin-fixed paraffin-embedded,FFPE)中FGFR1、FGFR2、FGFR3以及FGFR4蛋白的表達水平。通過卡方檢驗分析FGFR1基因狀態(tài)以及FGFRs蛋白表達水平與臨床病例資料的關聯(lián)性,并采用Spearman相關性分析FGFR1基因與FGFR1蛋白,以及FGFRs蛋白之間的相關性,Kaplan-Meier法分析FGFR1基因、FGFR1、FGFR2、FGFR3以及FGFR4蛋白的表達水平與惡性周圍神經鞘膜瘤患者的總生存及無病生存期的關聯(lián)。結果1.a CGH檢測和后期的生物信息學分析顯示在惡性周圍神經鞘膜瘤中FGFR1基因拷貝數(shù)顯著擴增(37%),而FGFR2和FGFR3基因的拷貝數(shù)是缺失的,其中FGFR2為41%,而FGFR3為27%,而FGFR4基因拷貝數(shù)沒有顯著性改變。2.FISH結果顯示FGFR1在52例惡性周圍神經鞘膜瘤樣本中有14例是擴增的,其存在兩種擴增模式:片段擴增模式和倍體擴增模式,而與臨床資料進行相關性分析后發(fā)現(xiàn)在NF1型惡性周圍神經鞘膜瘤中FGFR1基因擴增頻率更高(χ2=5.091,p=0.024),但是與臨床預后沒有關系。3.免疫組織化學染色結果顯示在惡性周圍神經鞘膜瘤中FGFR1蛋白高表達(19/63,30.2%)的病人預后更好,而且是惡性周圍神經鞘膜瘤患者獨立的預后因素(HR=0.357,95%CI=0.149 0.851,p=0.020),而且FGFR1蛋白的表達與FGFR1基因的擴增具有顯著相關性(χ2=4.924,p=0.026;r=0.308,p=0.026)。FGFR2蛋白在63例惡性周圍神經鞘膜瘤中陽性表達率為19.7%,FGFR3蛋白在這63例中均為陰性,而FGFR4蛋白在惡性周圍神經鞘膜瘤中是高表達的(51/62,82.3%),而且FGFR4蛋白高表達的病人無進展生存更差(χ2=4.546,p=0.033),以上這四種蛋白的表達水平與臨床資料均無顯著相關性。4.根據FGFR1基因是否擴增,將惡性周圍神經鞘膜瘤患者分為兩個不同的亞組,在FGFR1基因擴增的這組中,FGFR1高表達的病人總生存預后更好。聯(lián)合FGFR1和FGFR2蛋白的表達,惡性周圍神經鞘膜瘤又可以分為三個亞組,其中FGFR1和FGFR2都高表達亞組的患者總生存預后更好。結論本研究驗證了FGFRs家族基因在MPNST中的的遺傳學改變,FGFR1基因拷貝數(shù)在惡性周圍神經鞘膜瘤中是擴增的,并且發(fā)現(xiàn)FGFR1蛋白的表達是MPNST的獨立預后因素。FGFR4蛋白在惡性周圍神經鞘膜瘤中是高表達的,且其表達是惡性周圍神經鞘膜瘤無病生存期的預后因子。根據FGFR1基因是否擴增以及FGFR1聯(lián)合FGFR2蛋白的表達可以將MPNST患者進行了亞組分型,不同的亞型也與MPNST患者的預后有關。遺傳和分子學研究證實在惡性周圍神經鞘膜瘤中FGFRs起著不同的預后作用。
【關鍵詞】：惡性周圍神經鞘膜瘤 成纖維細胞生長因子受體 預后 基因擴增比較 基因組雜交熒光原位雜交免疫組織化學染色
【學位授予單位】：天津醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R739.4
【目錄】：

• 中文摘要4-6
• Abstract6-10
• 縮略語/符號說明10-12
• 前言12-18
• 研究現(xiàn)狀、成果12-17
• 研究目的、方法17-18
• 一、對象和方法18-29
• 1.1 研究對象（組織標本）18
• 1.2 實驗材料18-21
• 1.3 實驗方法21-28
• 1.4 統(tǒng)計方法28-29
• 二、結果29-49
• 2.1 FGFRs基因拷貝數(shù)改變29-31
• 2.2 FGFR1基因擴增的驗證31-35
• 2.3 FGFR1蛋白的表達與預后的關系35-41
• 2.4 FGFR2-4 蛋白的表達與預后的關系41-49
• 三、討論49-54
• 3.1 MPNST中FGFRs基因拷貝數(shù)的改變可能與腫瘤的進展相關49-51
• 3.2 FGFRS蛋白表達可能與FGFRs基因拷貝數(shù)改變相關51
• 3.3 FGFRS蛋白表達水平的差異可能與轉錄后調控相關51-52
• 3.4 FGFR1高表達可能是惡性周圍神經鞘膜瘤良好預后的一個指標52
• 3.5 FGFRs不同的預后作用52-54
• 結論54-55
• 參考文獻55-66
• 發(fā)表論文和參加科研情況說明66-67
• 附錄67-70
• 綜述 肉瘤中FGFR信號通路的研究進展70-82
• 綜述參考文獻77-82
• 致謝82-83
• 個人簡歷83

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1 吳靜怡;黃亮;熊婕;曹陽;孫立石;劉文勵;周劍峰;;急性淋巴細胞白血病中腫瘤相關基因FGFR3 mRNA的表達及意義[J];中國血液流變學雜志;2008年01期

2 王紹明;胡飛飛;黃華泥;陳欣;陳凡;;FGFR2與疾病的相關性研究進展[J];海南醫(yī)學院學報;2011年10期

3 朱渝軍;黃顯凱;;小鼠小腸缺血再灌注損傷后FGFR3基因的變化[J];華南國防醫(yī)學雜志;2009年04期

4 朱渝軍;黃顯凱;;FGFR3在小鼠小腸發(fā)育階段的作用[J];醫(yī)學研究雜志;2010年01期

5 ;Comparison of FGFR1 expression on lens epithelial cells between adults and fetuses[J];International Journal of Ophthalmology(English Edition);2011年01期

6 張明;孟和寶力高;高智文;郭蘭英;趙艾潤;;探討FGFR3在骨骼發(fā)育和疾病中的作用[J];中國優(yōu)生與遺傳雜志;2012年09期

7 黃靜;安紅麗;張濤;;高表達FGFR4細胞株的建立及其生物活性分析[J];西安交通大學學報(醫(yī)學版);2014年02期

8 ;Role of FGF-2/FGFR signaling pathway in cancer and its signification in breast cancer[J];Chinese Science Bulletin;2003年15期

9 蘇楠;陳林;;FGFR3在骨骼發(fā)育和疾病中作用的研究進展[J];國際遺傳學雜志;2006年03期

10 翁立新;付小兵;;大鼠腸缺血-再灌注損傷中FGFR2表達的規(guī)律[J];臨床與實驗病理學雜志;2007年01期

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1 ;No interactions between FGFR2 genetic polymorphisms and reproductive factors in breast cancer among Chinese women[A];全國腫瘤流行病學和腫瘤病因學學術會議論文集[C];2011年

2 蘇楠;陳思宇;李燦;杜曉蘭;陳林;;FGFR3功能增強點突變導致小鼠骨量減少[A];2012全國發(fā)育生物學大會摘要集[C];2012年

3 溫軒;蘇楠;陳林;;軟骨內FGFR3功能缺失對骨形成影響的研究[A];中華醫(yī)學會第五次中青年骨質疏松和骨礦鹽疾病學術會議論文集[C];2013年

4 金e，

本文編號：969860