本文關(guān)鍵詞：視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病的臨床特征及復發(fā)的相關(guān)因素研究

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【摘要】：背景視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders, NMOSD)屬于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system, CNS)特發(fā)性炎性脫髓鞘疾病,主要以視神經(jīng)和脊髓同時或相繼受累為主要表現(xiàn),臨床具有顯著的復發(fā)特征。2004年首次提出NMO免疫球蛋白G (NMO immunologlobulin G, NMO-IgG)是一種主要與CNS水通道蛋白4 (water channel aquaporin-4, AQP4)結(jié)合的特異性血清學標記物,對于診斷NMOSD具有高度特異性,又稱之為水通道蛋白-4抗體(water channel aquaporin-4 antibody, AQP4-Ab)。2015年NMOSD診斷指南更加注重臨床癥狀、實驗室及磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)等綜合臨床資料,并提出重視NMOSD的復發(fā)病程。因此,如何更加全面的研究NMOSD的臨床特征及復發(fā)的相關(guān)因素是一個關(guān)鍵問題。目的1.分析NMOSD的一般臨床特點2.分析NMOSD的血清、腦脊液(cerebrospinal fluid, CSF)實驗室檢查特點3.分析NMOSD的視神經(jīng)、脊髓、顱腦MRI特點4.比較血清AQP4-Ab陽性與陰性的臨床、實驗室及影像學特征5.比較CSF AQP4-Ab陽性與陰性的臨床、實驗室及影像學特征6.比較血清AQP4-Ab不同滴度水平的臨床特點7.分析不同臨床因素對NMOSD發(fā)病3年內(nèi)復發(fā)的影響方法1.收集2009.07.29-2015.12.31就診于我院神經(jīng)內(nèi)科確診NMOSD患者73例,所有患者均具備完整的臨床、實驗室及影像學(視神經(jīng)、脊髓及顱腦MRI)資料,采集急性期和緩解期的血清及同期CSF,檢測血清及CSF AQP4-Ab,血清其他自身免疫抗體,包括抗核抗體、抗SS-A抗體、抗SS-B抗體、抗Ro-52抗體等,CSF常規(guī)、生化、細胞學,血清及CSF寡克隆區(qū)帶(oligo clonal bands,OB)、髓鞘堿性蛋白(myelin basic protein, MBP),計算CSF 24 h IgG合成率、IgG合成指數(shù)、血腦屏障指數(shù),記錄入組時及隨訪期的擴展殘疾狀態(tài)量表(expanded disability status scale, EDSS)評分,建立NMOSD數(shù)據(jù)庫。2.所有患者診斷均符合2015年NMOSD國際共識診斷標準。否認合并其他自身免疫性疾病(如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、白塞氏病、干燥綜合征等)及腫瘤病史。3.采用基于細胞的間接免疫熒光法檢測AQP4-Ab,采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析。結(jié)果1. NMOSD的一般臨床資料：(1)人口學資料：①73例患者中,男12例,女性61例,男女比例約1：5。首次發(fā)病中位年齡38歲；②隨訪時間：所有患者均接受隨訪(隨訪時間2009.09.01-2016.04.20),中位隨訪時間3年;③EDSS評分：急性期平均EDSS6.2±1.9分；緩解期中位EDSS3分。(2)病程最短3年,最長27年,中位病程7年。第一次復發(fā)距首次發(fā)病的中位時間間隔6個月,第二次復發(fā)與首次復發(fā)的中位時間間隔5個月。中位復發(fā)次數(shù)4次,年平均復發(fā)次數(shù)0.8次/年。1年內(nèi)復發(fā)率91.8%,2年內(nèi)復發(fā)率93.2%,3年內(nèi)復發(fā)率94.5%,5年內(nèi)復發(fā)率100%；(3)首次發(fā)病臨床表現(xiàn)：視力下降22例,肢體麻木17例,肢體疼痛13例,肢體無力10例,呃逆9例,皮膚瘙癢11例,肢體或軀干異常感覺6例,束帶感4例,低頭屈頸觸電樣征(Lhermitte's征)2例,心動過緩1例,腹脹便秘1例,復視1例；(4)核心臨床癥狀：首次發(fā)�。阂暽窠�(jīng)炎(optic neuritis,ON)22例、長節(jié)段貫性脊髓炎(longitudinally extensive transverse myelitis, LETM)40例、極后區(qū)綜合征5例、急性腦干綜合征4例、ON合并LETM2例；多次復發(fā)病程：復發(fā)性O(shè)N合并LETM26例,復發(fā)性LETM26例,復發(fā)性O(shè)N 6例,極后區(qū)綜合征2例,LETM合并極后區(qū)綜合征5例,復發(fā)性O(shè)N合并極后區(qū)綜合征2例,其他大腦受損表現(xiàn)2例,ON、LETM合并極后區(qū)綜合征4例。2. NMOSD的實驗室檢查特點：①血清免疫檢驗：急性期AQP4-Ab中位滴度(1：80)顯著高于緩解期(1：20),差異具有統(tǒng)計學意義(P=0.000)。血清MBP升高15.8%(9/57),其他自身免疫抗體陽性72.6%(53/73)；②CSF免疫檢驗：CSF蛋白升高43.1%(25/58),白細胞升高39.7%(23/58),24h IgG合成率升高22.8%(13/57),IgG合成指數(shù)升高28.1%(16/57),血腦屏障指數(shù)升高24.6%(14/57)；③51例血清AQP4-Ab陽性患者的CSF AQP4-Ab陽性檢出率為45.1%(23/51)。3. NMOSD的視神經(jīng)、脊髓及顱腦MRI特點：(1)視神經(jīng)MRh①視神經(jīng)MRI異常82.3%(51/62),累及單側(cè)視神經(jīng)41.2%(21/51),雙側(cè)視神經(jīng)58.8%(30/51)。其中,9.8%(5/51)累及視神經(jīng)前段1/2,88.2%(45/51)累及視神經(jīng)后段1/2,2.0%(1/51)累及視交叉；②急性期視神經(jīng)水腫、增粗92.2%(47/51)；③末次隨訪發(fā)現(xiàn)視神經(jīng)萎縮39.2%(20/51),其中單側(cè)萎縮40.0%(8/20),雙側(cè)萎縮55.0%(11/20),視交叉萎縮5.0%(1/20)；(2)脊髓MRI病灶分布特點：①脊髓病灶節(jié)段數(shù)：83.3%(60/72)病灶≥3椎體節(jié)段,16.7%(12/72)病灶3個椎體節(jié)段；②脊髓MRI病灶形態(tài)呈條片樣77.8%(56/72),小片狀6.9%(5/72),團塊樣5.6%(4/72),彌漫分布4.2%(3/72),細長不均勻2.8%(2/72),大片狀1.4%(1/72),類圓形1.4%(1/72)；③脊髓MRI病灶部位：累及頸髓38.9%(28/72),頸髓合并胸髓34.7%(25/72),胸髓18.1%(13/72),延髓合并頸胸髓2.8%(2/72),頸胸腰髓均受累2.8%(2/72),延髓合并頸髓1.4%(1/72),全脊髓1.4%(1/72)。病灶居于脊髓中央73.6%(53/72),居中偏后8.3%(6/72),居中偏前4.2%(3/72),偏向一側(cè)13.9%(10/72)；④脊髓MRI強化類型：斑片狀強化41.7%(30/72),環(huán)形強化4.2%(3/72),線樣強化4.2%(3/72),環(huán)形強化伴斑點樣強化4.2%(3/72),條形強化5.6%(4/72),結(jié)節(jié)樣伴條形強化2.8%(2/72),余37.5%(27/72)未見強化；(3)腦MRI病灶特點：顱腦可見異常脫髓鞘病灶53.4%(39/73),病灶形態(tài)均呈斑片樣,主要分布于腦室旁病灶33例(其中側(cè)腦室旁21例、四腦室旁10例、三腦室旁2例),半卵圓中心28例,基底節(jié)區(qū)22例,腦干14例,額葉12例。4.血清AQP4-Ab陽性與陰性患者的臨床、實驗室及影像學特點：(1)急性期血清AQP4-Ab陽性患者的EDSS評分、總病程復發(fā)次數(shù)均高于陰性患者,差異具有統(tǒng)計學意義(P=0.019,P=0.001)：(2)血清AQP4-Ab陽性患者的其他自身免疫抗體、CSF AQP4-Ab陽性檢出率顯著高于陰性患者,差異具有統(tǒng)計學意義(P=0.028、P=0.001)。5. CSF AQP4-Ab陽性與陰性患者的臨床、實驗室及影像學特點：CSFAQP4-Ab陽性患者的白細胞數(shù)、MBP和24h IgG合成率均顯著高于陰性患者,差異具有統(tǒng)計學意義(P=0.008,P=0.043,P=0.012)。6.比較血清AQP4-Ab不同滴度水平的臨床特點：(1)23例CSF AQP4-Ab陽性患者的血清AQP4-Ab滴度的幾何均數(shù)(1：111.4)顯著高于28例CSF AQP4-Ab陰性患者(1：29.0),差異具有統(tǒng)計學意義(Z=-4.400,P=0.000)；(2)20例患眼永久性失明患者的AQP4-Ab滴度的幾何均數(shù)(1：105.6)顯著高于42例非失明患者(1：64.0),差異具有統(tǒng)計學意義(Z=-2.199,P=0.028)；(3)12例脊髓萎縮患者的AQP4-Ab滴度的幾何均數(shù)(1：56.6)與50例無脊髓萎縮患者(1：72.9)比較,差異無統(tǒng)計學意義(Z=-0.626,P=0.532)；(4)32例伴顱內(nèi)病灶患者的AQP4-Ab滴度的幾何均數(shù)(1：57.8)與30例無顱內(nèi)病灶患者(1：74.6)比較,差異無統(tǒng)計學意義(Z=-0.903,P=0.366)；(5)60例脊髓病變節(jié)段≥3的AQP4-Ab滴度均數(shù)(幾何均數(shù)1：64.3)與12例脊髓病變節(jié)段3的患者(幾何均數(shù)1：63.9)比較,差異無統(tǒng)計學意義(Z=-0.178,P=0.859)。7.單因素分析發(fā)現(xiàn),血清AQP4-Ab、其他自身免疫抗體不同臨床亞組患者的發(fā)病3年內(nèi)復發(fā)次數(shù)差異具有統(tǒng)計學意義。有序Logistic回歸分析,發(fā)現(xiàn)血清AQP4-Ab、其他自身免疫抗體是影響NMOSD發(fā)病3年內(nèi)復發(fā)次數(shù)的獨立危險因素,其中血清AQP4-Ab陽性(OR=14.5561)、自身免疫抗體陽性(OR=4.3281)可能與NMOSD發(fā)病3年內(nèi)的復發(fā)次數(shù)呈正相關(guān)。結(jié)論1.本組NMOSD好發(fā)于女性,男女比例約1：5,首次發(fā)病中位年齡38歲。2.血清AQP4-Ab陽性患者總病程復發(fā)次數(shù)較陰性患者高,提示血清AQP4-Ab陽性患者臨床更易復發(fā)。3.NMOSD發(fā)病臨床表現(xiàn)多樣,主要為視力下降、肢體麻木、肢體疼痛、肢體無力、皮膚瘙癢、呃逆、感覺異常、束帶感等,一些非特異性癥狀如皮膚瘙瘁、束帶感或頑固性呃逆均僅見于血清AQP4-Ab陽性患者,臨床誤診率高達54.8%,往往以消化內(nèi)科、皮膚科甚至心內(nèi)科首診,誤診診斷包括多發(fā)性硬化(multiple sclerosis, MS)、胃食管返流病、周圍神經(jīng)病、腦梗死、脊髓空洞癥、軀體化形式障礙、竇性心動過緩、顱內(nèi)占位、ADEM及其他(過敏性皮炎、神經(jīng)性嘔吐等)。此類患者應(yīng)當引起神經(jīng)內(nèi)科臨床醫(yī)師重視,仔細查體,結(jié)合病史及EDSS評分,盡早完善血清AQP4-Ab檢測,減少漏診。4. NMOSD急性發(fā)作期血清AQP4-Ab滴度高于緩解期,依然說明AQP4-Ab在NMOSD發(fā)病及復發(fā)中的重要作用。血清AQP4-Ab陽性患者的其他自身免疫抗體陽性檢出率顯著高于陰性患者,提示血清其他自身免疫抗體可能參與NMOSD的體液免疫。血清AQP4-Ab陽性患者的急性期EDSS評分顯著高于陰性患者,提示血清AQP4-Ab陽性患者的神經(jīng)系統(tǒng)功能缺損癥狀較陰性患者更重。此外,AQP4-Ab滴度較高的患者臨床結(jié)局更易發(fā)生患眼失明。5. CSF AQP4-Ab陽性患者的CSF白細胞、MBP及24hIgG合成率顯著高于陰性患者,往往提示脫髓鞘疾病急性期活動性。6. CSF AQP4-Ab陽性可見于血清AQP4-Ab1:160的患者,血清AQP4-Ab滴度1：20時,CSF AQP4-Ab多為陰性。7.血清AQP4-Ab陽性、其他自身免疫抗體陽性是影響NMOSD發(fā)病3年內(nèi)復發(fā)次數(shù)的獨立危險因素。
【關(guān)鍵詞】：視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病 核磁共振成像 水通道蛋白4抗體 間接免疫熒光檢測法 復發(fā)
【學位授予單位】：南方醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R744.52
【目錄】：

• 摘要3-7
• ABSTRACT7-13
• 前言13-15
• 第一章 材料和方法15-18
• 1. 研究對象15
• 2. 研究方法15-18
• 2.1 資料收集15-16
• 2.2 資料評估16-17
• 2.3 MRI檢查方法17
• 2.4 統(tǒng)計學分析方法17-18
• 第二章 結(jié)果18-35
• 1. NMOSD的一般人口學資料及發(fā)病特點18-20
• 2. NMOSD的血清、CSF實驗室檢查特點20-22
• 3. NMOSD的視神經(jīng)、脊髓及顱腦MRI特點22-27
• 4. 比較血清AQP4-Ab陽性與陰性患者的臨床、實驗室及影像學特點27-29
• 5. 比較CSF AQP4-Ab陽性與陰性患者的臨床、實驗室及影像學特點29-31
• 6. 比較血清AQP4-Ab不同滴度水平的臨床特點31-32
• 7. 不同臨床因素對NMOSD發(fā)病3年內(nèi)復發(fā)次數(shù)的影響32-35
• 第三章 分析與討論35-42
• 1. NMOSD首次發(fā)病與復發(fā)的臨床特點35-36
• 2. NMOSD的實驗室檢查特點與復發(fā)的相關(guān)性36-38
• 3. NMOSD的影像學特點38-39
• 4. NMOSD發(fā)病3年內(nèi)復發(fā)的相關(guān)因素39-40
• 5. 血清AQP4-Ab不同滴度水平的臨床特點及其可能的影響因素40-42
• 第四章 結(jié)論42-43
• 第五章 意義43-44
• 第六章 綜述44-51
• 第七章 參考文獻51-56
• 中英文對照縮略詞表56-57
• 成果57-60
• 致謝60-62

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