本文關(guān)鍵詞：中國漢族缺血性卒中患者頸動脈鈣化和主動脈弓鈣化基因多態(tài)性研究

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【摘要】：研究背景及目的鈣化是動脈粥樣硬化的常見病理特征,通常被認(rèn)為是反映動脈粥樣硬化進展的一個定量指標(biāo)。顯著的動脈鈣化可能引起血管壁僵硬、脈搏波速傳導(dǎo)增快,從而引起血流動力學(xué)異常。因此,動脈鈣化目前已被用于心肌梗死和缺血性卒中的風(fēng)險預(yù)測。動脈粥樣硬化是一種系統(tǒng)性血管疾病,由于危險因素(如高血壓,糖尿病,血脂異常和吸煙)的共同作用,動脈鈣化可能同時侵犯多個血管床。然而,不同血管床發(fā)生動脈鈣化的時間并不一致,嚴(yán)重程度和病變范圍也不完全相同。這些現(xiàn)象表明,鈣化在不同的血管床有著相似的發(fā)病機制,但可能存在不同的易感性。近年來,遺傳因素在動脈鈣化發(fā)病機制中的作用受到越來越多的重視。目前,全基因組關(guān)聯(lián)研究(Genome-wide association studies, GWASs)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了多個單核苷酸多態(tài)性(single-nucleotide polymorphisms, SNPs)與動脈鈣化有關(guān)。然而這些GWASs和其他候選基因關(guān)聯(lián)研究對于鈣化的研究大多集中于冠狀動脈,而很少涉及其他血管床�；谶z傳效應(yīng)的普遍性以及不同血管床發(fā)生動脈鈣化機制的一致性,我們推測,冠脈鈣化相關(guān)的遺傳因素也可能影響鈣化在其他動脈中的發(fā)生,但可能影響的范圍和嚴(yán)重程度并不一致。因此在這項研究中,我們探討了冠狀動脈鈣化相關(guān)的SNPs對缺血性卒中患者頸動脈和主動脈弓鈣化的影響。材料和方法提取南京卒中注冊系統(tǒng)中自2009年12月至2013年6月注冊的缺血性卒中患者,入組時年齡大于等于18周歲。所有入組患者均接受頸部CT血管造影檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：惡性腫瘤；近期有嚴(yán)重急、慢性感染；嚴(yán)重肝、腎功能不全；鈣磷代謝紊亂；有顱外段頸動脈及主動脈支架植入史。CT掃描采用德國西門子公司的64排多層螺旋CT完成。頸動脈鈣化和主動脈弓鈣化采用Agatston法進行定量分析。檢索MEDLINE數(shù)據(jù)庫,從GWASs中選擇冠狀動脈鈣化相關(guān)的(P5× 10-8)且在中國漢族人群中最小等位基因頻率0.05的SNPs。兩項GWAS研究的四個位點(rs1537370, rsl333049, rs2026458 and rs9349379)符合納入條件,其中rs1333049和rs1537370位于細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制因子(CDKN2A/2B)基因附近,rs2026458和rs9349379位于磷酸酶和肌動蛋白調(diào)節(jié)器1(phosphatase and actin regulator 1,1PHACTR1)基因內(nèi)�；蚍中筒捎酶牧级嘀剡B接酶檢測反應(yīng)技術(shù)(improved multiplex ligase detection reaction, iMLDR).連續(xù)參數(shù)以x士s表示,組間比較采用t檢驗分析；分類資料以頻數(shù)和率表示,組間比較采用χ2檢驗。哈迪-溫伯格(Hardy-Weinberg)平衡采用goodness-of-fit X2檢驗。連鎖不平衡(linkage disequilibrium, LD)吻合度采用Haploview 4.2軟件進行分析。采用線性回歸研究在加性遺傳模型下各個SNP與動脈鈣化之間的相關(guān)性,并構(gòu)建遺傳風(fēng)險分?jǐn)?shù)(genetic risk score, GRS)來探討納入的4個SNPs的累積效應(yīng)對動脈鈣化的影響。應(yīng)用廣義多因子降維法(generalized multifactor dimensionality reduction, GMDR)研究是否存在基因-基因交互作用。結(jié)果860例患者完成鈣化定量和基因分型并納入了最終的統(tǒng)計分析,平均年齡62.4土11.4歲,599(69.7%)例為男性患者,629(73.1%)例有高血壓病史,209(24.3%)例有糖尿病病史。CT檢查結(jié)果顯示,541(62.9%)例患者存在頸動脈鈣化,692(80.5%)例患者存在主動脈弓鈣化。4個SNPs基因型頻率分布均符合哈溫平衡定律(P0.05)。在校正了年齡、性別、高血壓、糖尿病、甘油三酯、總膽固醇和吸煙因素后,rs2026458與頸動脈鈣化(p=0.31,95%可信區(qū)間0.10～0.52,P=0.003)以及主動脈弓鈣化(p=0.32,95%可信區(qū)間0.10～0.54,P=0.004)均明顯相關(guān),而rs1333049僅與頸動脈鈣化相關(guān)(β=0.28,95%可信區(qū)間0.06～0.50,P=0.011)。進一步進行性別分層后發(fā)現(xiàn),在女性患者中,rs1537370位點與頸動脈鈣化明顯相關(guān)(p=-0.51,95%可信區(qū)間：-0.90～-0.11,P=0.013),而在男性患者中則不存在相關(guān)性。Rs2026458則在男性患者中與頸動脈鈣化(p=0.38,95%可信區(qū)間：0.13～0.64,P=0.003)及主動脈弓鈣化(β=0.35,95%可信區(qū)間：0.09～0.61,P=0.008)均顯著相關(guān),而與女性患者不相關(guān)。由四個SNPs聯(lián)合構(gòu)成的GRS與頸動脈鈣化(p=0.77,95%可信區(qū)間：0.34～1.09,P0.001)和主動脈弓鈣化(p=0.88,95%可信區(qū)間：0.36～1.40,P=0.001)均明顯相關(guān),這種相關(guān)性尤其在男性患者中更為顯著(頸動脈鈣化：p=0.79,95%可信區(qū)間：0.37～1.20,P0.001；主動脈弓鈣化：p=1.05,95%可信區(qū)間：0.47～1.62,P0.001)。廣義多因子降維法分析顯示,該4個SNPs對頸動脈鈣化或主動脈弓鈣化的影響沒有發(fā)現(xiàn)顯著的基因-基因交互作用。結(jié)論與冠狀動脈鈣化相關(guān)的遺傳多態(tài)性亦可增加其他血管床如頸動脈和主動脈弓發(fā)生鈣化的風(fēng)險。不同血管床在發(fā)生動脈鈣化的機制上可能有共同的遺傳危險因素。
【關(guān)鍵詞】：動脈粥樣硬化 鈣化 基因多態(tài)性 頸動脈 主動脈弓
【學(xué)位授予單位】：南京大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R743.3
【目錄】：

• 中文摘要4-7
• ABSTRACT7-12
• 前言12-14
• 材料和方法14-19
• 結(jié)果19-24
• 討論與結(jié)論24-28
• 參考文獻28-31
• 綜述31-44
• 參考文獻39-44
• 附錄44-45
• 碩士期間發(fā)表文章45-46
• 致謝46-48

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本文編號：917052