本文關(guān)鍵詞：組蛋白去乙�；�1、6在膠質(zhì)瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用及其機(jī)制研究

  更多相關(guān)文章： HDAC1 HDAC6 腦膠質(zhì)瘤 信號(hào)通路 增殖 侵襲

【摘要】：惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤是最常見的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤,約占顱內(nèi)腫瘤的45%,其年發(fā)病率高達(dá)5/100,000左右,因其具有浸潤(rùn)性生長(zhǎng)、侵襲性強(qiáng)、血供豐富等特征,導(dǎo)致其治療十分困難,復(fù)發(fā)率高,死亡率高,預(yù)后較差。目前主要予以開顱手術(shù)切除為主、放化療為輔的方式治療,但療效均欠佳,即使聯(lián)合手術(shù)、放療和化療,其平均生存期也僅為初次診斷后12-15個(gè)月。因此,研究膠質(zhì)瘤的發(fā)生、發(fā)展的分子機(jī)制,尋找膠質(zhì)瘤治療的新靶點(diǎn),已成為近年來膠質(zhì)瘤診治中的熱點(diǎn)之一,對(duì)于降低膠質(zhì)瘤的發(fā)病率、復(fù)發(fā)率及死亡率有重要臨床意義。惡性膠質(zhì)瘤的發(fā)生、發(fā)展是一個(gè)極為復(fù)雜的過程,受環(huán)境、遺傳、分子生物學(xué)改變等多因素的影響,其發(fā)病機(jī)理尚未完全明確。近年來,越來越多的研究表明,表觀遺傳修飾在人類腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮極為重要的作用。表觀遺傳修飾主要包含DNA的甲基化、組蛋白的甲基化、乙�；�、泛素化、磷酸化和非編碼RNA調(diào)控的染色質(zhì)再修飾等,其中最重要的表觀遺傳修飾是DNA甲基化和組蛋白修飾。組蛋白修飾包括由組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶(histone aeetyltransferases, HAT)介導(dǎo)的組蛋白乙�；约坝山M蛋白去乙�；�(histone deacetylases, HDACs)介導(dǎo)的組蛋白去乙酰化。兩者共同參與各種腫瘤基因的表達(dá),決定著組蛋白乙�；某潭�,在細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化過程中,可因各種機(jī)制引起HDACs的過表達(dá)或者活性增強(qiáng),從而導(dǎo)致組蛋白過度的去乙�；�,致使調(diào)控細(xì)胞周期、細(xì)胞增殖、侵襲、血管形成及凋亡等相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄失衡,從而導(dǎo)致細(xì)胞的惡變。HDACs是一個(gè)非常龐大的家族,在真核細(xì)胞生物內(nèi),HDACs被分成4大類,共包括18種同工酶。其中,組蛋白去乙酰化酶1 (histone deacetylases-1, HDAC1)可能是這些同工酶中最重要的之一,與惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有著密切的聯(lián)系,越來越多的研究表明,HDAC1在多種人類惡性腫瘤中存在過度表達(dá),如乳腺癌,直腸癌及肺癌等,其異常表達(dá)與腫瘤細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移、侵襲、血管生成以及預(yù)后不良等息息相關(guān)。既往研究表明,在部分惡性腫瘤細(xì)胞中,通過siRNA干擾敲除HDAC1可抑制細(xì)胞的生長(zhǎng)及擴(kuò)散,促進(jìn)細(xì)胞凋亡,同時(shí)抑制其侵襲及轉(zhuǎn)移能力。鑒于這些研究結(jié)果,HDAC1被認(rèn)為是治療惡性腫瘤潛在的藥物靶點(diǎn)。以往的研究表明,腫瘤細(xì)胞的高度增殖、侵襲特性是惡性膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)的主要原因,也是膠質(zhì)瘤發(fā)生、發(fā)展進(jìn)程中的重要生物學(xué)過程,與膠質(zhì)瘤患者的預(yù)后有著密切的關(guān)系。腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲過程可能涉及多條信號(hào)通路的異常激活,這些信號(hào)傳導(dǎo)通路的異�；罨嵌喾N惡性腫瘤的重要特征,在惡性膠質(zhì)細(xì)胞瘤中,PI3K/AKT 和 MEK/ERK信號(hào)通路是這些信號(hào)通路中最常被異常激活的,且對(duì)膠質(zhì)瘤的發(fā)生、發(fā)展進(jìn)程產(chǎn)生著重要的影響。其中,PI3K/AKT信號(hào)通路作為細(xì)胞內(nèi)重要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之一,參與調(diào)控多個(gè)重要的生物學(xué)過程,如細(xì)胞生存、增殖、分化、轉(zhuǎn)錄、翻譯、新陳代謝及DNA修復(fù)等,通過調(diào)節(jié)下游多種效應(yīng)分子的活化狀態(tài),在腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲及凋亡等過程中發(fā)揮著重要作用。該信號(hào)通路常在胰腺癌、腎癌等多種人類惡性腫瘤中被異常激活。研究表明,PI3K/AKT信號(hào)通路在膠質(zhì)瘤的發(fā)展中可能也發(fā)揮著至關(guān)重要的作用；且該通路被認(rèn)為與膠質(zhì)瘤對(duì)放化療的抵抗有直接關(guān)聯(lián)。因此,PI3K/AKT信號(hào)傳導(dǎo)通路也被認(rèn)為可能是治療惡性膠質(zhì)瘤的理想藥物靶點(diǎn)。MEK/ERK信號(hào)通路是一條存在于真核細(xì)胞中高度保守的信號(hào)傳導(dǎo)通路,其激活能引起蛋白激酶級(jí)聯(lián)反應(yīng),將細(xì)胞外信號(hào)傳遞入細(xì)胞內(nèi),啟動(dòng)多種轉(zhuǎn)錄因子的轉(zhuǎn)錄,有研究指出,該信號(hào)通路也參與神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的生存、增殖、侵襲、凋亡等進(jìn)程中,但是,迄今為止,HDAC1在膠質(zhì)瘤及正常腦組織中的含量表達(dá)差異不清楚；HDAC1在膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖、侵襲過程中潛在作用及其分子機(jī)制尚不清楚；HDAC1介導(dǎo)的膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖、侵襲是否也與PI3K/AKT及MEK/ERK信號(hào)傳導(dǎo)通路的異常激活有關(guān)尚需要進(jìn)一步研究。HDAC6是Ⅱ類HDACs家族的一個(gè)較為獨(dú)特的酶,能影響細(xì)胞質(zhì)非組蛋白的功能,在腫瘤生物學(xué)的各方面如細(xì)胞周期、細(xì)胞增殖、遷移、耐藥性等發(fā)揮關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用；因此,HDAC6也逐漸成為惡性腫瘤治療中極有吸引力的潛在靶點(diǎn)。HDAC6已被證實(shí)在多種惡性腫瘤組織中高表達(dá),如肝癌、膀胱癌及乳腺癌等,但其在膠質(zhì)瘤組織中的含量表達(dá)的研究較少,其參與調(diào)控膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖的相關(guān)機(jī)制尚不明確。既往研究指出,TGF-β/SMAD信號(hào)通路在各種細(xì)胞生物學(xué)事件中也發(fā)揮著復(fù)雜而重要的作用,特別對(duì)惡性膠質(zhì)瘤的發(fā)生、發(fā)展過程有著重要的影響。 TGF-β/SMAD信號(hào)通路的基本過程為：首先,TGF-β在細(xì)胞外與Ⅱ型TGF-β受體結(jié)合,接下來催化Ⅰ型TGF-β受體的磷酸化,從而引發(fā)SMAD2和SMAD3兩個(gè)胞內(nèi)蛋白的磷酸化,并進(jìn)一步與SMAD4形成異聚復(fù)合物,然后活化的SMAD聚合物移位至細(xì)胞核,與其它轉(zhuǎn)錄因子共同調(diào)控相應(yīng)靶基因的轉(zhuǎn)錄。同時(shí),研究表明,SMAD7蛋白對(duì)SMAD2/3信號(hào)有抑制的作用,該蛋白已被證實(shí)是HDACs的一種直接底物,是細(xì)胞內(nèi)Ⅰ型TGF-β受體的拮抗蛋白,能牢固地與Ⅰ型TGF-β受體相結(jié)合,使之無法催化SMAD2和SMAD3兩個(gè)胞內(nèi)蛋白的磷酸化,從而阻斷信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。這表明HDACs可能參與調(diào)控TGF-β/SMAD信號(hào)傳導(dǎo)通路,因此,我們猜測(cè),作為HDACs家族重要的一員,HDAC6可能同樣參與調(diào)控TGF-β/SMAD信號(hào)通路的傳導(dǎo),其可能通過調(diào)控該信號(hào)通路來影響惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖。本研究中,我們首先檢測(cè)了正常腦組織及不同病理級(jí)別膠質(zhì)瘤組織中HDAC1、HDAC6的表達(dá)水平,結(jié)果表明HDAC1、HDAC6在膠質(zhì)瘤組織中較正常腦組織中表達(dá)增高,可望將HDAC1、HDAC6作為抗膠質(zhì)瘤治療的潛在靶點(diǎn)；接下來,我們分別研究了基因敲除或過表達(dá)HDAC1后惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖及侵襲能力的變化以及使用HDAC6抑制劑(ACY-1215)抑制HDAC6后惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖能力的變化；最后,我們探討了PI3K/AKT 和 MEK/ERK信號(hào)通路在HDAC1調(diào)控惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖及侵襲過程中的作用機(jī)制,以及TGF-β/SMAD信號(hào)通路在HDAC6調(diào)控惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖過程中的作用機(jī)制。第一部分組蛋白去乙�；�1在惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖、侵襲中的作用及其機(jī)制第一章HDAC1在正常腦組織及不同病理級(jí)別膠質(zhì)瘤組織中的蛋白及mRNA表達(dá)情況目的探討HDAC1在正常腦組織及不同病理級(jí)別膠質(zhì)瘤組織中的蛋白及mRNA表達(dá)情況。方法收集南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院、暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院、中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院71例手術(shù)切除的腦膠質(zhì)瘤病理組織及12例癲癇顳葉切除及腦外傷內(nèi)減壓時(shí)切除的相對(duì)正常腦組織。采用免疫組化及RT-qPCR檢測(cè)組織標(biāo)本中HDAC1的蛋白及mRNA表達(dá)水平。采用t檢驗(yàn)、單因素方差分析及卡方檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,P0.05被認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果膠質(zhì)瘤組織中HDAC1的蛋白表達(dá)水平高于正常腦組織(P=0.03)；膠質(zhì)瘤組織中HDA C1的mRN A表達(dá)水平高于正常腦組織(P=0.000),不同病理級(jí)別之間HDAC1的mRNA表達(dá)水平無差異(P=0.837),表明HDAC1 mRNA表達(dá)與腦膠質(zhì)瘤的病理級(jí)別無相關(guān)性。結(jié)論HDAC1的蛋白及mRNA表達(dá)水平在膠質(zhì)瘤組織中較正常腦組織中增高,提示HDAC1可能在膠質(zhì)瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。第二章HDAC1影響惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖、侵襲過程目的探討基因敲除及過表達(dá)HDAC1能否對(duì)U87MG惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖、侵襲能力產(chǎn)生影響。方法以膠質(zhì)瘤細(xì)胞系U87MG為研究對(duì)象,分別采用小分子RNA(siRNA)干擾技術(shù)敲除HDAC1及質(zhì)粒轉(zhuǎn)染過表達(dá)HDAC1;利用Western Blot檢測(cè)U87MG惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞中HDAC1蛋白的表達(dá)情況；MTS增殖實(shí)驗(yàn)檢測(cè)各實(shí)驗(yàn)組U87MG惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖能力,Ti answell侵襲實(shí)驗(yàn)檢測(cè)各實(shí)驗(yàn)組U87MG惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞的侵襲能力。采用t檢驗(yàn)、單因素方差分析進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,P0.05被認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果siRNA干擾技術(shù)敲除HDAC1后,各實(shí)驗(yàn)組U87MG惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞中HDAC1蛋白的表達(dá)水平明顯下降,提示轉(zhuǎn)染成功,各實(shí)驗(yàn)組U87MG惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖、侵襲能力下降(P0.05)；質(zhì)粒轉(zhuǎn)染過表達(dá)HDAC1后,各實(shí)驗(yàn)組U87MG惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞中HDAC1蛋白的表達(dá)增加,提示轉(zhuǎn)染成功,各實(shí)驗(yàn)組U87MG惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖、侵襲能力增強(qiáng)(P0.05)。結(jié)論HDAC1可對(duì)惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖及侵襲能力產(chǎn)生影響,進(jìn)一步證實(shí)了HDAC1在膠質(zhì)瘤的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要作用,有望將其作為抗膠質(zhì)瘤治療的潛在靶點(diǎn)。第三章HDAC1通過調(diào)控PI3K/AKT和MEK/ERK信號(hào)通路影響惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖、侵襲過程。目的探索PI3K/AKT及MEK/ERK信號(hào)傳導(dǎo)通路在HDAC1調(diào)控膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖、侵襲過程中的作用及機(jī)制。方法以膠質(zhì)瘤細(xì)胞系U87MG為研究對(duì)象,分別采用siRNA干擾技術(shù)敲除HDAC1及質(zhì)粒轉(zhuǎn)染過表達(dá)HDAC1,同時(shí)予以PI3K及MEK特異性抑制劑抑制相關(guān)信號(hào)通路。實(shí)驗(yàn)分組如下：siRNA干擾基因敲除HDAC1實(shí)驗(yàn)分為3組：正常組、干擾對(duì)照組、siRNA干擾HDAC1基因敲除組；質(zhì)粒轉(zhuǎn)染過表達(dá)HDAC1實(shí)驗(yàn)分為6組：正常組、過表達(dá)對(duì)照組、HDAC1過表達(dá)組、HDAC1過表達(dá)+PI3K抑制組、HDAC1過表達(dá)+MEK抑制組、HDAC1過表達(dá)+PI3K抑制+MEK抑制組。利用Western Blot檢測(cè)各實(shí)驗(yàn)組U87MG惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞中HDAC1、AKT、p-AKT、ERK、p-ERK蛋白的表達(dá)情況；MTS增殖實(shí)驗(yàn)檢測(cè)各實(shí)驗(yàn)組U87MG惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖能力,Transwell侵襲實(shí)驗(yàn)檢測(cè)各實(shí)驗(yàn)組U87MG惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞的侵襲能力。采用t檢驗(yàn)、單因素方差分析進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,P0.05被認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果siRNA干擾技術(shù)敲除HDAC1后,干擾組U87MG惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞HDAC1蛋白的表達(dá)水平明顯下降,提示轉(zhuǎn)染成功,干擾組U87MG惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞中AKT、ERK總蛋白水平無變化,p-AKT、p-ERK蛋白水平下降,U87MG惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖、侵襲能力下降；質(zhì)粒轉(zhuǎn)染過表達(dá)HDAC1后,各實(shí)驗(yàn)組U87MG惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞中HDAC1蛋白的表達(dá)增加,提示轉(zhuǎn)染成功,各實(shí)驗(yàn)組U87MG惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞中AKT、ERK總蛋白水平無變化,HDAC1過表達(dá)組p-AKT、p-ERK蛋白水平升高,U87MG惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖、侵襲能力較正常組增強(qiáng),HDAC1過表達(dá)+PI3K抑制組p-AKT蛋白水平下降、p-ERK蛋白水平無變化,U87MG惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖、侵襲能力較HDAC1過表達(dá)組下降,HDAC1過表達(dá)+MEK抑制組p-ERK蛋白水平下降,p-AKT蛋白水平無變化,U87MG惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖、侵襲能力較HDAC1過表達(dá)組下降,HDAC1過表達(dá)+PI3K抑制+MEK抑制組p-AKT、p-ERK蛋白水平下降,U87MG惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖、侵襲能力較HDAC1過表達(dá)組明顯下降(P0.05)。結(jié)論 HDAC1可能通過異常激活PI3K/AKT和MEK/ERK信號(hào)傳導(dǎo)通路來調(diào)控惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖及侵襲過程,本研究有望為惡性膠質(zhì)瘤的治療找尋到新的靶點(diǎn)及突破口。第二部分 組蛋白去乙�；�6在惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖中的作用及其機(jī)制第一章HDAC6在正常腦組織及惡性膠質(zhì)瘤組織中的mRNA表達(dá)情況目的探討H DAC6在正常腦組織及惡性膠質(zhì)瘤組織中mRNA表達(dá)差異。方法收集南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院、暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院、中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院12例手術(shù)切除的腦膠質(zhì)瘤病理組織及12例癲癇顳葉切除及腦外傷內(nèi)減壓時(shí)切除的相對(duì)正常腦組織,采用qPCR檢測(cè)組織標(biāo)本中HDAC1的mRNA表達(dá)水平。采用t檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,P0.05被認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果膠質(zhì)瘤組織中HDAC6的mRNA表達(dá)水平高于正常腦組織(P0.05),表明HDAC6 mRNA水平在腦膠質(zhì)瘤組織中存在高表達(dá)。結(jié)論HDAC6在膠質(zhì)瘤組織中較正常腦組織中表達(dá)增高,提示HDAC6同樣可能在膠質(zhì)瘤的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。第二章HDAC6通過調(diào)控TGF-β/SMAD信號(hào)通路對(duì)惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖過程產(chǎn)生影響目的探索TGF-β/SMAD信號(hào)傳導(dǎo)通路在HDAC6調(diào)控膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖過程中的作用及機(jī)制。方法以惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞系A(chǔ)-172.U87MG為研究對(duì)象,分別利用HDAC6抑制劑(ACY-1215)抑制HDAC6及SMAD2磷酸化的誘導(dǎo)劑(重組人TGFβ1)加入各實(shí)驗(yàn)組中,實(shí)驗(yàn)分組如下：陰性對(duì)照組(無任何干預(yù))、ACY-1215組(A-172、U87MG膠質(zhì)瘤細(xì)胞中分別加入HDAC6抑制劑ACY-1215)、重組人TGFβ1組(A-172、U87MG膠質(zhì)瘤細(xì)胞中分別加入重組人TGFβ1)；利用Western Blot檢測(cè)各實(shí)驗(yàn)組A-172、U87MG惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞中HDAC6、 SMAD2、p-SMAD2、p21蛋白的表達(dá)情況；MTT增殖實(shí)驗(yàn)檢測(cè)各實(shí)驗(yàn)組A-172、U87MG惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖能力,探討HDAC6能否通過激活TGF-β/SMAD相關(guān)的信號(hào)通路來調(diào)控膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖能力。利用軟件SPSS16.0對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,組間比較采用單因素方差分析；P0.05被認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果實(shí)驗(yàn)組加入HDAC6抑制劑ACY-1215后,Western blot實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明實(shí)驗(yàn)組A-172、U87MG膠質(zhì)瘤細(xì)胞中HDAC6蛋白的表達(dá)水平明顯下降,抑制劑ACY-1215能顯著提高SMAD2的磷酸化,以及提高后續(xù)的一種眾所周知的細(xì)胞周期蛋白依靠性激酶抑制劑p21的表達(dá)量,重組人TGFβ1顯著誘導(dǎo)SMAD2的磷酸化并能顯著提高p21的含量,但并不影響HDAC6蛋白水平；同時(shí),MTT增殖實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明抑制HDAC6后能顯著降低的膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖能力(P0.05),重組人TGFβ1的干預(yù)作用可抑制惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖能力(P0.05)。結(jié)論惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖能力可被HDAC6抑制劑(ACY-1215)顯著抑制,HDAC6可通過抑制TGFβ/SMAD信號(hào)傳導(dǎo)通路來促進(jìn)惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖,該研究有望為惡性膠質(zhì)瘤的治療找尋到新的治療靶點(diǎn)。
【關(guān)鍵詞】：HDAC1 HDAC6 腦膠質(zhì)瘤 信號(hào)通路 增殖 侵襲
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R739.41
【目錄】：

• 摘要3-11
• ABSTRACT11-22
• 前言22-28
• 參考文獻(xiàn)24-28
• 第一部分 組蛋白去乙�；�1在惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖、侵襲中的作用及其機(jī)制28-88
• 第一章 HDAC1在正常腦組織及不同病理級(jí)別膠質(zhì)瘤組織中的蛋白及mRNA表達(dá)情況28-43
• 1 引言28-29
• 2 材料和方法29-37
• 3 結(jié)果37-39
• 4 討論39-40
• 5 結(jié)論40
• 參考文獻(xiàn)40-43
• 第二章 HDAC1影響惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖、侵襲過程43-72
• 1 引言43
• 2 材料和方法43-66
• 3 結(jié)果66-69
• 4 討論69-70
• 5 結(jié)論70
• 參考文獻(xiàn)70-72
• 第三章 HDAC1通過調(diào)控PI3K/AKT及MEK/ERK信號(hào)通路影響惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖、侵襲過程72-88
• 1 引言72-73
• 2 材料和方法73-79
• 3 結(jié)果79-83
• 4 討論83-85
• 5 結(jié)論85
• 參考文獻(xiàn)85-88
• 第二部分 組蛋白去乙�；�6在膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖中的作用及其機(jī)制88-104
• 第一章 HDAC6在正常腦組織及惡性膠質(zhì)瘤組織中的mRNA表達(dá)情況88-94
• 1 引言88-89
• 2 材料和方法89-90
• 3 結(jié)果90-91
• 4 討論91
• 5 結(jié)論91-92
• 參考文獻(xiàn)92-94
• 第二章 HDAC6通過調(diào)控TGF-β/SMAD信號(hào)通路對(duì)惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖過程產(chǎn)生影響94-104
• 1 引言94-95
• 2 材料和方法95-98
• 3 結(jié)果98-100
• 4 討論100-101
• 5 結(jié)論101
• 參考文獻(xiàn)101-104
• 全文總結(jié)104-106
• 文獻(xiàn)綜述106-118
• 參考文獻(xiàn)112-118
• 縮寫詞簡(jiǎn)表118-119
• 學(xué)習(xí)期間發(fā)表論文119-120
• 致謝120-122

【共引文獻(xiàn)】

中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前6條

1 王莉莉;雷蕾;楊進(jìn);;結(jié)直腸癌表觀遺傳學(xué)研究進(jìn)展[J];基因組學(xué)與應(yīng)用生物學(xué);2014年01期

2 劉燕青;黃健;黃楙祝;婁方方;孔維瑩;;慢病毒載體介導(dǎo)的RNA干擾對(duì)HDAC2基因表達(dá)的影響[J];貴陽醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào);2015年06期

3 李恒;馮雨;黃云超;陳穎;戴春;張祥武;;Cortactin在非小細(xì)胞肺癌中的表達(dá)及其與臨床特征的關(guān)系探討[J];腫瘤預(yù)防與治療;2013年05期

4 劉誠(chéng)喜;涂順;郭書娟;陶生策;;細(xì)菌蛋白質(zhì)乙酰化研究進(jìn)展[J];生命科學(xué);2014年04期

5 陳曉慧;毋凱凱;楊春榮;付小哲;吳淑勤;蘇建國(guó);;草魚MyD88基因組結(jié)構(gòu)解析及啟動(dòng)子活性探討[J];水生生物學(xué)報(bào);2015年01期

6 呂斌娜;梁文星;;蛋白質(zhì)乙�；揎椦芯窟M(jìn)展[J];生物技術(shù)通報(bào);2015年04期

中國(guó)重要會(huì)議論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前1條

1 張穎杰;李曉楊;李曉光;江余祺;徐文方;;N-羥基肉桂酰胺類HDAC1/3雙重選擇性抑制劑的首次發(fā)現(xiàn)[A];第十二屆全國(guó)青年藥學(xué)工作者最新科研成果交流會(huì)論文集[C];2014年

中國(guó)博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前5條

1 張群芳;賴氨酸乙�；{(diào)節(jié)大腸桿菌NhoA蛋白活性的研究[D];華中農(nóng)業(yè)大學(xué);2013年

2 李晶;PI3K/AKT和MEK/ERK通路調(diào)控H3K27me3甲基化酶和去甲基化酶基因表達(dá)的研究[D];石河子大學(xué);2013年

3 殷雪東;DACT1在人乳腺癌中的表觀遺傳學(xué)調(diào)控及其抑制乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的機(jī)制研究[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2013年

4 夏曉夢(mèng);子宮內(nèi)膜異位癥組蛋白修飾異常及血清microRNA表達(dá)異常的研究[D];中南大學(xué);2012年

5 王艦梅;DAB2IP在結(jié)直腸癌侵襲和轉(zhuǎn)移中的作用機(jī)制[D];南方醫(yī)科大學(xué);2014年

中國(guó)碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 葉春生;沉默SATB1基因?qū)Ρ茄拾┘?xì)胞CNE-2增殖、遷移、侵襲及耐藥的影響[D];福建醫(yī)科大學(xué);2013年

2 王林林;酒依賴患者HTR3A基因組蛋白H3K9乙�；捌浠虮磉_(dá)的變化[D];新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院;2013年

3 吳曉飛;AT富集序列特異性結(jié)合蛋白1（SATB1）在人膀胱移行細(xì)胞癌組織中的表達(dá)及其與上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化關(guān)系[D];華中科技大學(xué);2013年

4 李軍;RIP3功能啟動(dòng)子的鑒定及其調(diào)控研究[D];蘇州大學(xué);2014年

5 王開卓;翹嘴鱖Smyd1和Myostatin基因的克隆及其表達(dá)分析[D];廣西師范大學(xué);2014年

6 劉鵬;丙戊酸鈉對(duì)Kasumi-1細(xì)胞裸鼠移植瘤生長(zhǎng)抑制作用及機(jī)制探討[D];承德醫(yī)學(xué)院;2011年

7 田霞;丙戊酸鈉對(duì)Kasumi-1細(xì)胞裸鼠移植瘤細(xì)胞周期的影響[D];承德醫(yī)學(xué)院;2011年

8 孫權(quán);膝骨關(guān)節(jié)炎中醫(yī)辯證分型[D];貴陽中醫(yī)學(xué)院;2014年

9 張璐敏;POLD1-siRNA對(duì)細(xì)胞骨架及細(xì)胞遷移的影響[D];浙江師范大學(xué);2014年

10 程合;MicroRNA-34b靶向調(diào)控Smad3基因影響胰腺癌侵襲轉(zhuǎn)移的實(shí)驗(yàn)研究[D];復(fù)旦大學(xué);2013年

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本文編號(hào)：906566