本文關(guān)鍵詞：P-gp、HIF-1α、caspase-3在人腦膠質(zhì)瘤組織中的表達(dá)及臨床意義

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【摘要】：目的:膠質(zhì)瘤是最常見的顱內(nèi)原發(fā)惡性腫瘤,嚴(yán)重危害著人類的生命健康。臨床上多采取以手術(shù)為主,術(shù)后輔以放療和化療的綜合治療方案。目前化療仍是術(shù)后重要的治療手段,在藥物治療過程中出現(xiàn)的耐藥現(xiàn)象一直是困擾著醫(yī)學(xué)界的一大難題。所以探討有關(guān)膠質(zhì)瘤耐藥發(fā)生的機(jī)制,指導(dǎo)規(guī)范化治療尤為重要。P-糖蛋白(permeability-glucoprotein,P-gp)過表達(dá)是腫瘤多藥耐藥(multidrug resistance,MDR)產(chǎn)生的一個(gè)重要原因。細(xì)胞生物學(xué)研究發(fā)現(xiàn),實(shí)體瘤中存在對(duì)化療相對(duì)不敏感的缺氧細(xì)胞,這是實(shí)體瘤化療效果不理想和治療后很快復(fù)發(fā)的原因。在細(xì)胞缺氧改變中缺氧誘導(dǎo)因子-1(hypoxia-inducible factor-1,HIF-1)占有重要地位,其活性亞單位HIF-1α與腫瘤細(xì)胞耐藥的關(guān)系備受關(guān)注。近年來發(fā)現(xiàn)caspase(天冬氨酸半胱氨酸蛋白酶)在傳遞多種化療藥物的敏感性中起重要作用,在許多受體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡中caspase起著中心的作用,其中caspase-3與凋亡關(guān)系最密切,下調(diào)caspase-3會(huì)增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的化療抗藥性。我們此次研究的目的是P-糖蛋白(P-gp)、缺氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)、caspase-3在人腦膠質(zhì)瘤組織中的表達(dá)情況,分析三者之間的關(guān)系及其與膠質(zhì)瘤惡性程度的關(guān)系。探討微環(huán)境缺氧和細(xì)胞凋亡機(jī)制與多藥耐藥的關(guān)系,進(jìn)一步探討耐藥機(jī)制,尋找可能逆轉(zhuǎn)多藥耐藥的靶分子,為提高臨床化療效果和判斷預(yù)后提供重要參考。方法:石蠟包埋的膠質(zhì)瘤組織標(biāo)本62例,取自河北大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)外科2009年9月-2013年6月手術(shù)切除的膠質(zhì)瘤患者,術(shù)后病理證實(shí)均為原發(fā)性膠質(zhì)瘤。選取8例正常腦組織作對(duì)照(均取于顱內(nèi)減壓術(shù))。采用免疫組化SP(streptavidin-perosidase)法,即鏈霉菌抗生物素蛋白-過氧化物酶連結(jié)法,檢測(cè)P-gp、HIF-1α、caspase-3在膠質(zhì)瘤和腦組織標(biāo)本中的表達(dá),利用統(tǒng)計(jì)學(xué)分析三者與膠質(zhì)瘤病理級(jí)別之間的關(guān)系,以及三者在膠質(zhì)瘤組織中表達(dá)之間的關(guān)系。結(jié)果:1、在正常腦組織P-pg不表達(dá)或僅呈弱陽性表,在不同級(jí)別膠質(zhì)瘤組織中P-pg陽性表達(dá)率分別為:Ⅰ-Ⅱ級(jí)66.67%(16/24)、Ⅲ級(jí)81.81%(18/22)、Ⅳ級(jí)93.75%(15/16),在不同級(jí)別的各組間表達(dá)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。病理級(jí)別越高,P-pg蛋白表達(dá)越強(qiáng)。2、在正常腦組織中HIF-1α未見表達(dá),在不同級(jí)別膠質(zhì)瘤組織中HIF-1α陽性表達(dá)率分別為:Ⅰ-Ⅱ級(jí)33.33%(8/24)、Ⅲ級(jí)90.90%(20/22)、Ⅳ級(jí)100.00%(16/16),不同級(jí)別的各組間表達(dá)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。病理級(jí)別越高,HIF-1α蛋白表達(dá)越強(qiáng)。3、在正常腦組織中caspase-3不表達(dá),在不同級(jí)別的膠質(zhì)瘤組織中caspase-3陽性表達(dá)率分別為:Ⅰ-Ⅱ級(jí)95.83%(23/24)、Ⅲ級(jí)86.36%(19/22)、Ⅳ級(jí)75.00%(12/16),不同級(jí)別的各組間表達(dá)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。病理級(jí)別越高,caspase-3蛋白表達(dá)反而越弱。4、利用統(tǒng)計(jì)學(xué)分析三者相關(guān)性,P-gp的表達(dá)與HIF-1α的表達(dá)呈正相關(guān)(rs=0.717,P0.05),隨著HIF-1α的表達(dá)增強(qiáng),P-gp的表達(dá)升高;P-gp的表達(dá)與caspase-3的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)(rs=-0.542,P0.05),隨著P-gp的表達(dá)增強(qiáng),caspase-3的表達(dá)降低;HIF-1α的表達(dá)與caspase-3的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)(rs=-0.631,P0.05),隨著HIF-1α的表達(dá)增強(qiáng),caspase-3的表達(dá)也降低。結(jié)論:1、P-gp、HIF-1α的表達(dá)水平與膠質(zhì)瘤組織的惡性程度呈密切正相關(guān),隨著膠質(zhì)瘤組織病理級(jí)別的升高,P-gp、HIF-1α的表達(dá)水平增強(qiáng)。提示P-gp、HIF-1α在膠質(zhì)瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中可能扮演重要角色。2、caspase-3的表達(dá)水平與膠質(zhì)瘤組織的惡性程度呈密切負(fù)相關(guān),隨著膠質(zhì)瘤組織病理級(jí)別的升高,caspase-3的表達(dá)水平減弱。caspase-3的表達(dá)減低可能是影響預(yù)后的一個(gè)重要指標(biāo)。3、P-gp、caspase-3、HIF-1α三者在膠質(zhì)瘤組織間的表達(dá)存在相關(guān)性,隨著HIF-1α的表達(dá)升高,P-gp的表達(dá)升高;隨著HIF-1α、P-gp的表達(dá)增高,caspase-3的表達(dá)降低。提示HIF-1α、caspase-3可能與膠質(zhì)瘤的多藥耐藥相關(guān),在膠質(zhì)瘤耐藥過程中多藥耐藥基因表達(dá)、組織微環(huán)境缺氧、細(xì)胞凋亡抑制可能存在協(xié)同作用,為揭示多藥耐藥機(jī)制提供新思路。
【關(guān)鍵詞】：P-糖蛋白 缺氧誘導(dǎo)因子-1α caspase-3 腦膠質(zhì)瘤 MDR
【學(xué)位授予單位】：河北大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R739.41
【目錄】：

• 摘要5-7
• Abstract7-12
• 前言12-14
• 第1章 材料與方法14-18
• 1.1 實(shí)驗(yàn)對(duì)象14
• 1.2 主要儀器及試劑14-15
• 1.2.1 主要儀器14
• 1.2.2 主要試劑14-15
• 1.3 試驗(yàn)方法15-16
• 1.3.1 切片制備15
• 1.3.2 免疫組織化學(xué)染色流程15-16
• 1.3.3 對(duì)照設(shè)計(jì)16
• 1.4 結(jié)果判定16-17
• 1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析17-18
• 第2章 實(shí)驗(yàn)結(jié)果18-20
• 2.1 P-pg、HIF-lα、caspase-3 的表達(dá)與定位18
• 2.2 P-pg在正常腦組織和不同級(jí)別膠質(zhì)瘤組織中的表達(dá)情況18
• 2.3 HIF-lα 在正常腦組織和不同級(jí)別膠質(zhì)瘤組織中的表達(dá)情況18
• 2.4 caspase-3 在正常腦組織和不同級(jí)別膠質(zhì)瘤組織中的表達(dá)情況18-19
• 2.5 P-gp、HIF-1α、caspase-3 三者表達(dá)之間的統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)系19-20
• 2.5.1 P-gp、HIF-1α 在膠質(zhì)瘤組織中表達(dá)的關(guān)系19
• 2.5.2 P-gp、caspase-3 在膠質(zhì)瘤組織中表達(dá)的關(guān)系19
• 2.5.3 HIF-1α、caspase-3 在膠質(zhì)瘤組織中表達(dá)的關(guān)系19-20
• 第3章 討論20-24
• 3.1 P-gp的表達(dá)及意義20-21
• 3.2 caspase-3 的表達(dá)及意義21-22
• 3.3 HIF-1α 的表達(dá)和意義22-24
• 第4章 結(jié)論24-25
• 參考文獻(xiàn)25-29
• 附圖29-33
• 附表33-36
• 綜述36-47
• 耐藥相關(guān)蛋白36-38
• P-糖蛋白（P-gp）36-37
• 多藥耐藥相關(guān)蛋白(MRP)37-38
• 耐藥相關(guān)酶類38-39
• 谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶（GST）38
• 拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ（TopoⅡ）38-39
• O~(6-)甲基鳥嘌呤-DNA-甲基轉(zhuǎn)移酶（MGMT）39
• 膠質(zhì)瘤干細(xì)胞39
• 腫瘤微環(huán)境39-40
• 細(xì)胞凋亡40-41
• 結(jié)語41-42
• 參考文獻(xiàn)42-47
• 致謝47-48
• 攻讀碩士學(xué)位期間取得的科研成果48

【參考文獻(xiàn)】

中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫 前3條

1 孫彥輝,張亞卓,王忠誠(chéng),孫梅珍,趙東海;MGMT在腦膠質(zhì)瘤組織中的表達(dá)及其與患者生存期的關(guān)系[J];癌癥;2004年09期

2 陳晉;程遠(yuǎn);萬敬員;;蛋白激酶Cα在人神經(jīng)膠質(zhì)瘤耐藥細(xì)胞株凋亡中的作用[J];中國(guó)神經(jīng)腫瘤雜志;2009年02期

3 馬玉靜;李道明;朱俊興;李珍;;HIF-1α、Caspase-3、Survivin蛋白在食管鱗癌組織中的表達(dá)及相關(guān)性分析[J];腫瘤基礎(chǔ)與臨床;2008年02期

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本文編號(hào)：837693