本文關(guān)鍵詞：黃芩苷通過調(diào)控孕激素水平發(fā)揮腦缺血保護作用的機制研究

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【摘要】：目的缺血性腦血管疾病具有高發(fā)病率、高死亡率、高致殘率、高復(fù)發(fā)率的特點。目前,國內(nèi)外關(guān)于孕激素在缺血性腦血管疾病方面的基礎(chǔ)研究領(lǐng)域較為成熟,并已經(jīng)確定對腦缺血或者腦外傷的神經(jīng)保護作用。其中最有代表性的孕激素就是孕酮。因其激素的副作用尚未在臨床上展開應(yīng)用。缺血性腦損傷屬于中醫(yī)的“中風(fēng)”的范疇。傳統(tǒng)中醫(yī)藥在治療缺血性腦血管疾病臨床有一定的療效,大量研究表明,中藥黃芩主要藥效成分之一的黃芩苷不僅能增加孕酮水平,而且對中風(fēng)有一定作用。本課題研究是在孕激素對缺血性腦損傷發(fā)揮保護作用的研究基礎(chǔ)上,結(jié)合中醫(yī)藥相關(guān)的理論指導(dǎo),以中藥單體黃芩苷調(diào)節(jié)生物體內(nèi)的孕酮水平為切入點,在體實驗研究黃芩苷通過對雌性pMCAO大鼠體內(nèi)孕酮的影響進而發(fā)揮腦保護作用的可能機制。具體分以下三部分：1.明確黃芩苷對缺血性腦損傷的保護作用；2.明確黃芩苷對正常及缺血性腦損傷大鼠孕酮及相關(guān)激素水平的調(diào)控作用；3.探討黃芩苷發(fā)揮腦缺血保護作用的機制方法利用陰道涂片法選取動情周期規(guī)律的雌性SD大鼠為實驗對象,且每只大鼠均在其動情期進行實驗,制作左側(cè)大腦半球永久性大腦中動脈栓塞(permanent middle cerebral artery occlusion, pMCAO)模型,成模后隨機分為假手術(shù)組、模型組、黃芩苷組、孕酮組和黃芩苷加米非司酮組；另設(shè)正常組和正常加黃芩苷組。造模后24 h給藥,正常加黃芩苷組和黃芩苷組均給予黃芩苷溶液腹腔注射,正常組、模型組和假手術(shù)組給予等量生理鹽水腹腔注射,孕酮組給予黃體酮注射液肌注,黃芩苷加米非司酮組給予黃芩苷溶液腹腔注射和米非司酮溶液灌胃。分別于造模后不同時間點(造模后6小時、第1天、第5天和第10天)進行神經(jīng)功能評分,并用抓力測定儀檢測各組大鼠的前肢抓力,于造模后第10天采血和取腦組織,用TTC染色法檢測大鼠腦梗死體積并計算其百分比,應(yīng)用ELISA法檢測血清中孕酮及其相關(guān)激素的水平。結(jié)果1.通過分析大鼠神經(jīng)功能評分及前肢抓力變化率和腦梗死體積百分比明確黃芩昔對缺血性腦損傷的保護作用。(1)神經(jīng)功能評分：與假手術(shù)組相比,造模6小時后大鼠出現(xiàn)神經(jīng)功能缺損,造模各組神經(jīng)功能評分無差異；各組造模后第1天時神經(jīng)功能缺損均有所加重,造模第5天和第10天逐漸減輕；與假手術(shù)組相比,各時間點均有極顯著性差異(P'0.001)。與模型組相比,大鼠神經(jīng)功能在黃芩苷和孕酮治療5天后均分別出現(xiàn)恢復(fù)的趨勢(P0.05；P。0.05),10天后時較顯著恢復(fù)(P0.05;P0.05)；(2)大鼠前肢抓力的變化率：與假手術(shù)組相比,造模后大鼠前肢抓力降低,各時間點均有極顯著性差異(P0.001)。與模型組相比,大鼠前肢抓力在黃芩苷和孕酮治療5天后均開始顯著恢復(fù)(P0.01；P0.01),10天后極顯著恢復(fù)(P0.001；P0.001)；(3)造模后第10天TTC染色結(jié)果發(fā)現(xiàn),假手術(shù)組大鼠腦切片未見白色梗死灶,而模型組、黃芩苷組和孕酮組均出現(xiàn)不同程度的白色梗死灶,與模型組相比,黃芩苷組和孕酮組腦梗死體積百分比顯著下降(P0.01；P0.05)。黃芩苷組與孕酮組的神經(jīng)功能評分、大鼠前肢抓力的變化率和腦梗死體積百分比無組間差異(P0.05)。提示黃芩苷對缺血性腦損傷具有較好的保護作用。2.通過分析血清的孕酮及相關(guān)激素水平明確黃芩苷對正常及缺血性腦損傷大鼠激素水平的調(diào)控作用。ELISA法檢測結(jié)果顯示：造模第10天時取大鼠血清檢測相關(guān)激素水平,與正常組相比,正常加黃芩苷組的孕酮(progesterone, PROG)水平有增加的趨勢(P0.05),而促黃體生成素(luteinizing hormone, LH)的水平有所下降(P0.05),促卵泡激素(follicle-stimulating hormone, FSH)的水平略有上升(P0.05)。與模型組比較,黃芩苷組的PROG水平較顯著升高(P0.05),LH的水平有所下降(P0.05),FSH的水平略有上升(P0.05)。提示黃芩苷能上調(diào)正常組和模型組血清PROG水平；模型組與正常組相比,PROG水平略有增加,這可能屬于腦缺血模型大鼠的應(yīng)激反應(yīng)性增加,而LH和FSH水平無明顯變化。3.通過比較造模后黃芩苷組和黃芩苷加米非司酮組大鼠的神經(jīng)功能評分、大鼠前肢抓力的變化率、腦梗死體積百分比和血清PROG水平,探討黃芩苷是否通過孕酮環(huán)節(jié)發(fā)揮腦缺血保護作用。結(jié)果顯示： (1)神經(jīng)功能評分：黃芩苷對第10天時腦缺血大鼠神經(jīng)功能起到較好改善作用,米非司酮在第10天時較顯著抑制其改善作用(P0.05)；(2)大鼠前肢抓力的變化率：黃芩苷對第5天和第10天腦缺血大鼠的前肢抓力有較顯著的恢復(fù)作用,米非司酮第5天和第10天時對抓力的恢復(fù)均有較顯著抑制作用(P0.05；P0.05)；(3)造模后第10天TTC染色結(jié)果發(fā)現(xiàn)：黃芩苷組和黃芩苷加米非司酮組腦梗死體積百分比下降(P0.01；P0.05),其中黃芩苷加米非司酮組腦梗死體積百分比高于黃芩苷組(P0.05)。(4)ELISA法檢測結(jié)果顯示：黃芩苷顯著上調(diào)PROG水平(P0.05),對LH的水平略下調(diào)和FSH的水平略有上調(diào)(P0.05；P0.05)；與黃芩苷組相比,米非司酮顯著下調(diào)PROG水平(P0.05),對LH的水平和FSH的水平略有上調(diào)(P0.05；P0.05)。提示黃芩苷能上調(diào)模型大鼠的血清PROG水平,應(yīng)用米非司酮對孕酮進行阻斷后,腦缺血大鼠體內(nèi)的PROG水平受到較顯著地抑制。提示黃芩苷可能是通過影響孕酮水平這一環(huán)節(jié)來發(fā)揮腦保護作用的。結(jié)論黃芩苷對缺血性腦損傷大鼠模型發(fā)揮了降低神經(jīng)功能評分、改善前肢抓力和減少腦梗死體積等腦保護作用并且上調(diào)血清的PROG水平,應(yīng)用米非司酮對孕酮進行阻斷后,黃芩苷的上述腦保護作用均顯著受到抑制,提示黃芩苷可能是通過上調(diào)血清PROG水平而發(fā)揮腦保護作用的。
【關(guān)鍵詞】：缺血性腦損傷 黃芩苷 孕酮 腦保護 神經(jīng)功能
【學(xué)位授予單位】：北京中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R743.3
【目錄】：

• 摘要5-8
• ABSTRACT8-13
• 符號說明13-14
• 第一章 文獻綜述14-38
• 綜述一 孕酮治療腦血管疾病的研究進展14-29
• 1. 腦血管疾病概述14-15
• 2. 孕酮概述15-16
• 3. 孕酮治療腦血管疾病的研究進展16-19
• 4. 展望19-20
• 參考文獻20-29
• 綜述二 黃芩苷治療缺血性腦血管疾病的研究進展29-38
• 1. 引言29
• 2. 黃芩苷概述29-30
• 3. 黃芩苷治療缺血性腦血管疾病的研究進展30-33
• 4. 黃芩苷對孕激素水平的調(diào)節(jié)作用33
• 5. 展望33
• 參考文獻33-38
• 前言38-40
• 第二章 實驗研究40-91
• 實驗一 黃芩苷對大鼠缺血性腦損傷的保護作用40-56
• 實驗流崟j_示意圖40-41
• 材料41-43
• 方法43-49
• 結(jié)果49-53
• 小結(jié)53-54
• 討論54-56
• 實驗二 黃芩苷對正常及缺血性腦損傷大鼠血清孕酮及其相關(guān)激素水平的調(diào)控作用56-68
• 實驗流程框架示意圖56-57
• 材料57-59
• 方法59-62
• 結(jié)果62-64
• 小結(jié)64-65
• 討論65-68
• 實驗三 黃芩苷發(fā)揮腦缺血保護作用的機制68-85
• 實驗流程程示意圖68-69
• 材料69-71
• 方法71-75
• 結(jié)果75-83
• 小結(jié)83
• 討論83-85
• 結(jié)語85-87
• 參考文獻87-91
• 附錄 中英文縮略詞91-94
• 致謝94-96
• 在學(xué)期間主要研究成果96-98
• 個人簡歷98

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