本文關鍵詞：CREB3L1和PTN在人腦膠質瘤中的表達及臨床意義

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【摘要】：目的:人腦膠質細胞瘤,簡稱腦膠質瘤(glioma of brain),是發(fā)生于神經(jīng)外胚層組織的腫瘤,故亦稱神經(jīng)外胚層腫瘤或神經(jīng)上皮腫瘤。膠質瘤占顱內(nèi)腫瘤40%~50%,由于其惡性程度高并且呈浸潤性生長,所以導致手術難以全部切除,術后復發(fā)率高,總體預后不良,平均生存期為1年,術后放療和化療可延長生命,但是不能治愈。如何提高膠質瘤的治療效果,是神經(jīng)外科最富挑戰(zhàn)性而又亟待解決的問題。神經(jīng)膠質瘤的常規(guī)治療手段是手術切除加上放療和化療。近年來,免疫治療、抗血管形成及基因治療等新療法也開始從實驗研究向臨床應用過渡。然而,任何單一的手段都難以達到真正的治愈,特別是廣泛浸潤性生長的惡性膠質瘤。因此,探索膠質瘤的發(fā)病機制,尋找新的治療手段,提高膠質瘤的治療效果已經(jīng)迫不及待。癌基因與抑癌基因的相互作用及細胞增殖與凋亡的平衡,決定了腫瘤生物學行為的發(fā)生與發(fā)展程度,目前研究較多的是CREB3L1和PTN在肺癌、胃癌、結腸癌、前列腺癌中的表達情況,而在人腦膠質瘤中的研究還比較少。CREB3L1是近年來新發(fā)現(xiàn)的重要的轉錄因子,在內(nèi)質網(wǎng)應激狀態(tài)下UPR通路被激活后CREB3L1形成效應片段進入細胞核,通過結合c AMP反應元件作用于目的基因,促進腫瘤細胞的凋亡,抑制細胞有絲分裂。CREB3L1目的基因主要包括細胞凋亡基因GADD153、c-JUN、caspase-3及細胞循環(huán)抑制因子p21、p27、p16。PTN是一種分泌性的肝素結合生長因子,可與跨膜蛋白酪氨酸磷酸酶受體(RPTPζ)、間變性淋巴瘤激酶受體(ALK)等多種受體結合后,激活細胞骨架重構相關通路和細胞增殖、存活、抗凋亡相關通路,誘導腫瘤血管形成及過度增殖,進而促進腫瘤的發(fā)生與發(fā)展。腦膠質瘤是顱內(nèi)最常見的腫瘤,深入了解腦膠質瘤中CREB3L1與PTN的表達及其與腦膠質瘤臨床病理分型之間的關系,可能為腦膠質瘤的診斷、治療、預后提供一條新途徑。通過免疫組織化學染色方法(IHC)和實時熒光定量逆轉錄聚合酶鏈反應(q RT-PCR)方法對正常腦組織和不同級別膠質瘤組織中CREB3L1和PTN的表達進行檢測,探討CREB3L1和PTN在膠質瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用及其與臨床病理分型之間的關系,從而為膠質瘤的診斷、治療提供線索及依據(jù)。方法:收集于河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院神經(jīng)外科2014年2月至2014年6月期間行手術切除的人腦膠質瘤標本42例,按照WHO 2007年中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類:Ⅰ~Ⅱ級為低級別膠質瘤,共17例,Ⅲ~Ⅳ級為高級別膠質瘤,共25例,均經(jīng)本院病理科證實并且有完整病歷資料,另取9例因腦外傷或者腦出血而行顱內(nèi)減壓手術的正常人腦組織標本作為對照,膠質瘤患者于手術前均未接受放化療等抗腫瘤治療。每一個標本均在手術切除后立即置于10%福爾馬林中固定和液氮中保存,采用免疫組織化學法(IHC)和q RT-PCR法分別測定CREB3L1及PTN的蛋白和m RNA在膠質瘤和正常腦組織中的表達水平,免疫組化結果采用免疫積分打分法IRS(即染色強度和陽性細胞百分比乘積)進行統(tǒng)計,q RT-PCR原始檢測結果按照2-ΔΔct相對定量進行統(tǒng)計。用統(tǒng)計軟件SPSS13.0對實驗所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。結果:1免疫組化結果顯示:CREB3L1在正常腦組織和低、高級別膠質瘤三組間表達差異有統(tǒng)計學意義(P0.05),陽性率分別為100%、76%、40%,低級別膠質瘤組中CREB3L1表達水平顯著低于正常腦組織組(P0.05),高級別膠質瘤組中CREB3L1表達水平顯著低于低級別膠質瘤組與正常腦組織組(P0.05);PTN在三組間表達差異有統(tǒng)計學意義(P0.05),陽性率分別為11%、82%、100%,低級別膠質瘤組中PTN表達水平顯著高于正常腦組織組(P0.05),高級別膠質瘤組中PTN表達水平顯著高于低級別膠質瘤組與正常腦組織組(P0.05)。CREB3L1與PTN在正常腦組織、低級別和高級別膠質瘤三組表達呈負相關(r=-0.29,P=0.039)。2 q RT-PCT結果顯示:CREB3L1 m RNA在正常腦組織和低、高級別膠質瘤三組間表達差異有統(tǒng)計學意義(P0.05),低級別膠質瘤組中CREB3L1 m RNA的表達水平顯著低于正常腦組織組(P0.05),高級別膠質瘤組中CREB3L1 m RNA的表達水平顯著低于低級別膠質瘤組與正常腦組織組(P0.05);PTN m RNA在三組間表達差異有統(tǒng)計學意義(P0.05),低級別膠質瘤組中PTN m RNA的表達水平顯著高于正常腦組織組(P0.05),高級別膠質瘤組中PTN m RNA的表達水平顯著高于低級別膠質瘤組與正常腦組織組(P0.05)。CREB3L1 m RNA與PTN m RNA在正常腦組織、低級別和高級別膠質瘤三組表達呈負相關(r=-0.497,P=0.000)。結論:1 CREB3L1的表達水平與膠質瘤的惡性級別呈負相關,CREB3L1的表達下調(diào)與膠質瘤的惡性進演關系密切。2 PTN的表達水平與膠質瘤的惡性級別呈正相關,PTN的表達上調(diào)與膠質瘤的腫瘤生物學行為關系緊密。3 CREB3L1和PTN可能成為膠質瘤的生物學指標及靶向治療的新方向。4 CREB3L1和PTN在膠質瘤中的表達存在負相關性,CREB3L1可能通過調(diào)節(jié)PTN的表達抑制膠質瘤的進演。
【關鍵詞】：CREB3L1 PTN 膠質瘤 免疫組化 qRT-PCR
【學位授予單位】：河北醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R739.41
【目錄】：

• 中文摘要4-7
• 英文摘要7-11
• 英文縮寫11-13
• 前言13-14
• 材料與方法14-20
• 結果20-22
• 附圖22-27
• 附表27-29
• 討論29-32
• 結論32
• 參考文獻32-35
• 綜述35-50
• 參考文獻42-50
• 致謝50-51
• 個人簡歷51

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