本文關(guān)鍵詞：GNE肌病臨床、病理診斷及鑒別診斷分析

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【摘要】：目的:GNE肌病是GNE基因變異致尿苷二磷酸-N-乙酰葡糖2-表位酶/N-乙酰甘露糖激酶(uridine diphospho-N-acetylgucosamine 2-epimerase/N-acetyl-mannosamine kinase,GNE/MNK)活性下降、肌纖維內(nèi)唾液酸(sialic acid)合成不足,引起的遺傳骨骼肌疾病,呈常染色體隱性。GNE肌病又稱伴邊緣空泡遠(yuǎn)端肌病(Distal myopathy with rimmed vacuoles,DMRV)、遺傳性包涵體肌病2型(hereditary inclusion body myopathy,h IBM2)或Nonaka肌病(Nonaka myopathy),基本臨床表現(xiàn):青年/成年早期起病的遠(yuǎn)端肌無(wú)力、肌萎縮,脛骨前肌受累、股四頭肌至疾病晚期仍相對(duì)保存良好;活檢骨骼肌特征性病理改變:邊緣空泡(rimmed vacuoles,RV)形成,無(wú)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。伴隨基因分析廣泛臨床應(yīng)用,GNE肌病的臨床表型逐漸豐富,而“RV”對(duì)于GNE肌病的診斷不再具有特異性,因而出現(xiàn)“RV肌病”的概念(即活檢骨骼肌病理出現(xiàn)RV的一組遺傳性骨骼肌疾病,分子生物學(xué)檢測(cè)可能是DES、MYH7、TTN、VCP、MYOT、ZASP、DYSF、FLNC以及本文中GNE變異致病)。選擇活檢骨骼肌病理出現(xiàn)RV 14例患者的臨床、病理及分子生物學(xué)研究資料,回顧性分析其中7例基因檢測(cè)確診GNE肌病患者特點(diǎn),探討骨骼肌MRI、RV、基因檢測(cè)對(duì)GNE肌病診斷/鑒別診斷意義。方法:病例來(lái)源于河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院神經(jīng)肌肉病科遺傳標(biāo)本庫(kù),全部病例具有骨骼肌活檢及基因分析知情同意書(shū)。1.研究對(duì)象入選標(biāo)準(zhǔn):1)活檢骨骼肌病理出現(xiàn)典型RV;2)緩慢進(jìn)行性加重四肢肌無(wú)力、肌萎縮;3)血肌酸激酶(creatine kinase,CK)水平輕、中度升高,肌電圖呈骨骼肌伴/不伴周圍神經(jīng)損害。2.基因分析:14例患者中7例明確發(fā)現(xiàn)GNE致病突變(變異位點(diǎn)將于其他文獻(xiàn)中報(bào)道)。3.總結(jié)分析7例GNE肌病患者臨床、輔助檢查、病理資料,包括起病年齡、起病方式、性別、家族史、肌力、受累肌群分布、血CK、肌電圖、雙下肢骨骼肌MRI、骨骼肌活檢病理特點(diǎn),探討RV對(duì)GNE肌病診斷/鑒別診斷意義。結(jié)果:1分析總結(jié)7例確診GNE肌病患者資料1.1臨床特點(diǎn)7例GNE肌病,5名女性,2名男性;發(fā)病年齡24~39歲,平均30.57歲,病程1~20年之間。家系調(diào)查示:病例2、3系同胞姐妹;病例6父母近親婚配。病例5、6手肌無(wú)力起病,其余5例脛前肌無(wú)力起病(1例產(chǎn)后起病,1例產(chǎn)后加重,且為姐妹),漸累及近端肌,病例1、2和3伴頸肌無(wú)力。肌萎縮以四肢遠(yuǎn)端為著。7例患者均保持獨(dú)立活動(dòng)能力。1.2輔助檢查結(jié)果分析7例GNE肌病血肌酸激酶呈輕、中度升高(163~1060U/L);肌電圖均以骨骼肌受損為主,3例伴周圍神經(jīng)損害;全部患者雙下肢骨骼肌MRI顯示:大腿后肌群、內(nèi)收肌群及脛骨前肌受累為著。1.3活檢骨骼肌病理分析1.3.1組織化學(xué)染色7例GNE肌病均呈肌病病理改變。變性、壞死和再生肌纖維不明顯,結(jié)締組織不同程度增生,可見(jiàn)數(shù)量不等、形態(tài)不規(guī)則空泡,空泡多位于肌膜下及胞漿中,HE染色空泡周圍呈嗜堿性顆粒,MGT空泡周圍染色紅染,AMP染色空泡周邊深染,酸性磷酸酶染色RV紅染,提示溶酶體聚集,NADH/SDH/COX染色可見(jiàn)空泡區(qū)域酶活性缺失,肌原纖維網(wǎng)紊亂,含RV肌纖維萎縮,ATP染色中3例Ⅰ型肌纖維優(yōu)勢(shì),2例Ⅱ型肌纖維優(yōu)勢(shì),其余2例呈馬賽克樣均勻分布。1.3.2單克隆抗體免疫組織化學(xué)染色抗desmin、dysferlin單克隆抗體免疫組織化學(xué)染色7例GNE肌病上述蛋白表達(dá)正常。2余7例非GNE肌病臨床資料4例近端肢體無(wú)力起病,3例遠(yuǎn)端肢體無(wú)力起病,2例僅為近端肌無(wú)力,其余5人均有遠(yuǎn)端肌無(wú)力表現(xiàn),3例遠(yuǎn)端重于近端,3例頸肌無(wú)力;血CK輕至中度升高(149~947 U/L)。6例行骨骼肌MRI,3例與GNE肌病表現(xiàn)相似,其余3例股四頭肌不同程度的脂肪浸潤(rùn);全部肌電圖肌源性伴/不伴神經(jīng)源性損害;活檢骨骼肌病理表現(xiàn):伴有典型RV的肌病改變,與GNE肌病病理變化無(wú)明顯差別。結(jié)論:1 GNE肌病典型臨床表現(xiàn):青少年或成人起病,常染色體隱性遺傳,遠(yuǎn)端肌無(wú)力、肌萎縮起病進(jìn)行性加重,以脛骨前肌受累,漸累及近端,股四頭肌肌力晚期保存;血CK輕中度升高漸;肌電圖呈肌源性伴/不伴神經(jīng)源性受損。2骨骼肌MRI直觀顯示骨骼肌受累的范圍及程度,協(xié)助臨床大夫判斷肌群受累的范圍及嚴(yán)重程度,結(jié)合臨床查體進(jìn)一步提示肌病臨床分型,有助于確定骨骼肌活檢部位,提高病理診斷陽(yáng)性率,活檢部位選擇對(duì)于發(fā)現(xiàn)RV至關(guān)重要。推薦骨骼肌MRI廣泛應(yīng)用于遺傳性骨骼肌疾病診斷中。3 RV仍是GNE肌病重要病理表現(xiàn),但并非GNE肌病特異性病理表現(xiàn),結(jié)合臨床表現(xiàn),遠(yuǎn)端肌受累還應(yīng)考慮:結(jié)蛋白病、Laing遠(yuǎn)端型肌病、粗肌絲連接蛋白遠(yuǎn)端型肌病等;近端肌受累考慮細(xì)肌絲蛋病、DNAJB6肌病可能。4既往GNE肌病多采用直接測(cè)序基因檢測(cè),隨著對(duì)RV肌病的認(rèn)識(shí)不斷深入,對(duì)RV肌病僅行GNE檢測(cè)不能滿足診斷要求,目的基因富集(外顯子捕獲)二代測(cè)序技術(shù)的臨床應(yīng)用,將會(huì)簡(jiǎn)化RV肌病的分子生物學(xué)診斷與鑒別診斷程序,值得探討與臨床應(yīng)用。
【關(guān)鍵詞】：GNE肌病 RV肌病 邊緣空泡 活檢骨骼肌病理分析 骨骼肌核磁共振 基因檢測(cè)
【學(xué)位授予單位】：河北醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R746
【目錄】：

• 摘要4-7
• 英文摘要7-11
• 英文縮寫(xiě)11-12
• 前言12
• 材料與方法12-20
• 結(jié)果20-22
• 附圖22-25
• 附表25-27
• 討論27-30
• 結(jié)論30-31
• 參考文獻(xiàn)31-35
• 綜述GNE肌病臨床、病理、分子生物學(xué)研究進(jìn)展35-45
• 參考文獻(xiàn)40-45
• 致謝45-46
• 個(gè)人簡(jiǎn)歷46

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