本文關(guān)鍵詞：帕金森病認(rèn)知功能障礙及遺傳易感性研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：第一章帕金森病認(rèn)知功能障礙臨床病例-對(duì)照研究 背景： 帕金森病(Parkinson's Disease, PD)是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。除運(yùn)動(dòng)障礙外,非運(yùn)動(dòng)癥狀如認(rèn)知功能障礙對(duì)患者的社會(huì)功能和生活質(zhì)量也造成了嚴(yán)重危害。認(rèn)知功能下降可能貫穿PD整個(gè)病程。流行病學(xué)調(diào)查研究顯示,PD人群中帕金森病癡呆(Dementia in PD, PD-D)患病率為30%,非癡呆PD中帕金森病輕度認(rèn)知功能障礙(Mild cognitive impairment in PD, PD-MCI)患病率為27%。PD認(rèn)知功能領(lǐng)域損害表現(xiàn)出明顯異質(zhì)性,涉及執(zhí)行力、注意力、視空間、記憶力和語(yǔ)言功能。此外精神行為異常也表現(xiàn)突出。為了更好地指導(dǎo)臨床實(shí)踐以及促進(jìn)對(duì)PD認(rèn)知功能障礙的相關(guān)研究,國(guó)際帕金森病運(yùn)動(dòng)障礙協(xié)會(huì)(MDS-TF)先后制定了PD-D和PD-MCI診斷指南。然而,目前國(guó)內(nèi)臨床醫(yī)師和研究者對(duì)此重視不足,相關(guān)研究甚少。 目的： 采用MDS-FT制定的PD-MCI和PD-D診斷指南,對(duì)中國(guó)漢族人群散發(fā)PD患者進(jìn)行全面認(rèn)知功能障礙和精神行為評(píng)估,探討中國(guó)漢族散發(fā)PD認(rèn)知功能障礙的特征及相關(guān)危險(xiǎn)因素。 方法： 本研究以確診散發(fā)PD患者330例和年齡、性別、受教育程度匹配的健康者163例為研究對(duì)象。采集人口統(tǒng)計(jì)學(xué)基本資料和帕金森病相關(guān)臨床指標(biāo),并進(jìn)行全面和專項(xiàng)認(rèn)知功能評(píng)定,精神行為異常評(píng)估。應(yīng)用Excel2007和SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行相關(guān)數(shù)據(jù)處理及統(tǒng)計(jì)分析。 結(jié)果： 1.本組PD人群中PD-MCI患病率為29.09%,95%CI(24.19-33.99); PD-D患病率為32.12%,95%CI(27.07-37.17)。 2.認(rèn)知功能完整PD患者(PD with no cognitive impairment, PD-NC)、PD-MCI和PD-D組受教育程度比較差異明顯(P0.001),logistic多因素回歸校正其他混雜因素后,發(fā)現(xiàn)教育程度與PD認(rèn)知功能障礙呈顯著負(fù)相關(guān)(P0.01)。 3.發(fā)病年齡、病程、UPDRSⅢ評(píng)分在PD-NC組、PD-MCI組和PD-D組之間逐漸遞增,logistic多因素回歸校正其他混雜因素后,發(fā)現(xiàn)這些因素與PD-D發(fā)病呈顯著正相關(guān)(P0.01)。 4.PD-D組較PD-MCI組PD-NC組各個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域,執(zhí)行力、注意力、視空間、記憶力和語(yǔ)言功能損害明顯加重(P0.001)；PD-MCI組較PD-NC組除語(yǔ)言和再認(rèn)記憶無(wú)明顯差異外,而其他認(rèn)知領(lǐng)域執(zhí)行力、注意力和視空間損害亦明顯加重(P0.001)。PD-NC組較HCs組比較,在數(shù)字廣度-順背和語(yǔ)義流暢性測(cè)驗(yàn)上顯著減低(P0.01)。 5.淡漠癥狀在PD-D和PD-MCI組中較PD-NC組明顯增多,logistic多因素回歸校正其他混雜因素后,淡漠與PD-MCI和PD-D發(fā)病呈顯著正相關(guān)(P0.001)。NPI評(píng)估中,PD-D組較PD-MCI組和PD-NC組多個(gè)亞項(xiàng)精神行為異常癥狀發(fā)生率明顯增高；而PD-MCI組和PD-NC組之間差異不明顯。Logistic多因素回歸校正其他混雜因素后,NPI評(píng)分與PD-D發(fā)病呈顯著正相關(guān)(P=0.016)。 6.PD-MCI亞型分類依次以非遺忘型單一認(rèn)知領(lǐng)域損害MCI(non-amnestic MCI with single domain, naMCI-SD)遺忘型單一認(rèn)知領(lǐng)域受損MCI (amnestic MCI with single domain, aMCI-SD)遺忘型多認(rèn)知領(lǐng)域損害MCI (amnestic MCI with multiple domains, aMCI-MD)非遺忘型多認(rèn)知領(lǐng)域損害MCI (non-amnestic MCI with multiple domains, naMCI-MD)多見,各亞型均以執(zhí)行力和注意力損害最為常見,語(yǔ)言功能損害少見。多認(rèn)知領(lǐng)域較單一認(rèn)知領(lǐng)域損害病程長(zhǎng)、且運(yùn)動(dòng)癥狀和神經(jīng)心理測(cè)試受損相對(duì)嚴(yán)重。其中中軸癥狀分值在Logistic多因素回歸校正其他混雜因素后,與naMCI-MD發(fā)病呈顯著正相關(guān)(P=0.002)。各亞型在精神行為癥狀方面無(wú)明顯差異。 7.PD-DⅠ級(jí)簡(jiǎn)明評(píng)估方案相對(duì)于Ⅱ級(jí)全面評(píng)估方案診斷敏感性僅為51.89%,主要由于MMSE和GDS-15診斷條目不符導(dǎo)致。 結(jié)論： 1.認(rèn)知功能障礙在中國(guó)漢族散發(fā)PD人群中常見,患病率與國(guó)外報(bào)道基本一致。 2.受教育程度高為PD認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立保護(hù)因子；發(fā)病年齡晚、病程長(zhǎng)、運(yùn)動(dòng)癥狀嚴(yán)重為PD-D發(fā)病獨(dú)立危險(xiǎn)因素。 3.PD認(rèn)知功能障礙表現(xiàn)存在明顯異質(zhì)性,PD-NC、PD-MCI到PD-D呈現(xiàn)認(rèn)知功能逐漸下降的發(fā)展過(guò)程,受損的認(rèn)知領(lǐng)域比例依次為執(zhí)行力記憶力注意力視空間語(yǔ)言。認(rèn)知功能相對(duì)完整的PD-NC亦存在一定程度的執(zhí)行力和注意力受損,較正常健康者可能更易發(fā)生MCI。 4.淡漠是PD認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,NPI評(píng)分是PD-MCI進(jìn)展為PD-D的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。PD-MCI和PD-NC患者整體精神行為異常差異不大,但PD-D患者較PD-MCI和PD-NC精神行為異常無(wú)論發(fā)生頻率還是嚴(yán)重性均顯著增加。 5. PD-MCI亞型分類以naMCI-SD最為多見,各亞型中的認(rèn)知領(lǐng)域均以執(zhí)行力和注意力損害常見。多認(rèn)知領(lǐng)域較單一認(rèn)知領(lǐng)域損害病程長(zhǎng)、且運(yùn)動(dòng)癥狀和神經(jīng)心理測(cè)試受損相對(duì)嚴(yán)重。其中中軸癥狀嚴(yán)重是naMCI-MD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。 6.PD-DⅠ級(jí)簡(jiǎn)明評(píng)估方案較Ⅱ級(jí)全面評(píng)估方案診斷靈敏度明顯減低,進(jìn)一步修訂評(píng)估方案或去除MMSE和GDS-15條目可能會(huì)提高診斷靈敏度。 第二章帕金森病認(rèn)知功能障礙與候選易感基因關(guān)聯(lián)分析 背景： PD認(rèn)知功能障礙的確切發(fā)病機(jī)制仍不十分清楚,認(rèn)為由神經(jīng)病理、神經(jīng)遞質(zhì)改變、遺傳易感因素和環(huán)境共同作用致病。神經(jīng)病理學(xué)發(fā)現(xiàn)PD認(rèn)知功能障礙與皮質(zhì)路易小體數(shù)量、AD相關(guān)病理改變(神經(jīng)原纖維纏結(jié)、老年斑)和腦血管病灶都有相關(guān)性。目前特定的PD認(rèn)知功能障礙易感基因尚未知,GBA、COMT、BDNF、DYRK1A及APOE基因的某些位點(diǎn)改變普遍認(rèn)為可能是PD認(rèn)知功能障礙的候選易感因素。 目的： 探討中國(guó)漢族人群散發(fā)性PD認(rèn)知功能障礙的遺傳易感性,為早期篩查PD認(rèn)知功能障礙風(fēng)險(xiǎn)人群及早期干預(yù)治療提供理論依據(jù)。 方法： 本研究采用基質(zhì)輔助激光解析電離飛行時(shí)間質(zhì)譜(MALDI-TOF)的方法,對(duì)92例PD-NC、76例PD-MCI、100例PD-D患者和282例正常對(duì)照者進(jìn)行上述5個(gè)可能與PD認(rèn)知功能障礙相關(guān)的候選易感基因的多態(tài)關(guān)聯(lián)分析。 結(jié)果： BDNF基因rs6265, GBA基因L444P, DYRK1A基因rs8126696,COMT基因rs4680, APOE基因ε4等位基因頻率和4種遺傳模式在HCs組與PD-NC組、HCs組與PD-MCI組、HCs組與PD-D組、PD-NC組與PD-MCI組、PD-NC組與PD-D組、PD-MCI組與PD-D組之間比較,差異均沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 結(jié)論： 1.本研究對(duì)中國(guó)漢族散發(fā)PD認(rèn)知功能障礙常見易感基因第一次進(jìn)行了系統(tǒng)性關(guān)聯(lián)分析。 2.不支持PD認(rèn)知功能障礙候選易感基因(BDNF基因rs6265, GBA基因L444P, DYRKIA基因rs8126696, COMT基因rs4680, APOE基因ε4)是中國(guó)大陸漢族散發(fā)PD及PD認(rèn)知功能障礙發(fā)病的危險(xiǎn)因素。 第三章帕金森病認(rèn)知功能障礙與GWAS新發(fā)現(xiàn)的晚發(fā)阿爾茨海默病易感基因關(guān)聯(lián)分析 背景： 阿爾茨海默病(Alzheimer's disease, AD)是最常見的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,為導(dǎo)致老年性癡呆最常見的病因。AD和PD雖為不同疾病,但近來(lái)有諸多證據(jù)支持AD和PD在臨床癥狀、神經(jīng)心理和神經(jīng)病理方面有一定的相似性或重疊之處,可能為同一生物過(guò)程的連續(xù)體。因此推測(cè)PD認(rèn)知功能障礙與AD之間,可能存在共同的遺傳易感因素。近年來(lái)隨著全基因組關(guān)聯(lián)研究(Genome Wide Association Studies, GWAS)的盛行,除了APOE外,陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了多個(gè)與晚發(fā)AD相關(guān)的易感基因：BINl基因(rs744373),CLU基因(rs11136000、rs2279590、rs9331888), ABCA7基因(rs3764650),CR1基因(rs3818361、rs6656401), PICALM基因(rs3851179、rs541458), MS4A6A基因(rs610932), CD33基因(rs3865444),MS4A4E基因(rs670139),CD2AP基因(rs9296559)和EPHA1基因(rs11767557)。 目的： 探討PD認(rèn)知功能障礙與晚發(fā)AD之間是否存在共同的遺傳易感性。 方法： 本研究采用基質(zhì)輔助激光解析電離飛行時(shí)間質(zhì)譜(MALDI-TOF)的方法,對(duì)92例PD-NC、76例PD-MCI、100例PD-D患者和282例正常對(duì)照者進(jìn)行新發(fā)現(xiàn)的14個(gè)晚發(fā)AD易感基因的多態(tài)關(guān)聯(lián)分析。 結(jié)果： 1.新發(fā)現(xiàn)的14個(gè)晚發(fā)AD易感基因的等位基因頻率和4種遺傳模式基因型頻率在HCs組與PD-NC組、HCs組與PD-MCI組、HCs組與PD-D組、PD-NC組與PD-MCI組、PD-NC組與PD-D組、PD-MCI組與PD-D組之間比較,差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 2.HCs組與PD-NC組、HCs組與PD-MCI組、HCs組與PD-D組、PD-NC組與PD-MCI組、PD-NC組與PD-D組、PD-MCI組與PD-D組之間,CLU基因(rs11136000、rs2279590、rs9331888)、CRl基因(rs3818361、rs6656401)和PICALM基因(rs3851179、rs541458)各自兩個(gè)或三個(gè)位點(diǎn)單體型分布頻率比較,沒有顯著性差異。 結(jié)論： 1.本研究首次探討晚發(fā)AD易感基因與中國(guó)大陸漢族散發(fā)PD認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性。 2.不支持新發(fā)現(xiàn)的14個(gè)晚發(fā)AD易感基因常見多態(tài)是中國(guó)大陸漢族散發(fā)PD及PD認(rèn)知功能障礙易感性的重要因素。
【關(guān)鍵詞】：帕金森病 輕度認(rèn)知功能障礙 癡呆 危險(xiǎn)因素 帕金森病 認(rèn)知功能障礙 遺傳易感性 帕金森病 晚發(fā)阿爾茨海默病 遺傳易感性
【學(xué)位授予單位】：中南大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：R749.1
【目錄】：

• 摘要5-11
• ABSTRACT11-22
• 符號(hào)說(shuō)明22-23
• 1 帕金森病認(rèn)知功能障礙臨床病例對(duì)照研究23-55
• 1.1 前言23-25
• 1.2 研究對(duì)象和方法25-34
• 1.2.1 研究對(duì)象25-26
• 1.2.2 研究方法26-34
• 1.3 結(jié)果34-46
• 1.3.1 帕金森病病例組與對(duì)照組的一般資料比較34
• 1.3.2 帕金森病認(rèn)知功能障礙分型概況34-35
• 1.3.3 帕金森病認(rèn)知功能障礙臨床特征分析35-36
• 1.3.4 帕金森病認(rèn)知功能障礙的神經(jīng)心理評(píng)估分析36-39
• 1.3.5 帕金森病認(rèn)知功能障礙精神行為評(píng)估分析39-41
• 1.3.6 PD-MCI亞型臨床特征和認(rèn)知功能障礙分析41-44
• 1.3.7 PD-NC與PD-MCI相關(guān)因素的逐步多變量Logistic回歸分析44-45
• 1.3.8 PD-MCI與PD-D相關(guān)因素逐步多變量Logistic回歸分析45
• 1.3.9 Ⅰ級(jí)簡(jiǎn)明評(píng)估方案和Ⅱ級(jí)全面評(píng)估方案診斷PD-D比較45-46
• 1.4 討論46-53
• 1.4.1 帕金森病認(rèn)知功能障礙流行病學(xué)分析46-47
• 1.4.2 帕金森病認(rèn)知功能障礙與人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料和臨床癥狀分析47-49
• 1.4.3 帕金森病認(rèn)知功能障礙損害特征49-50
• 1.4.4 帕金森病認(rèn)知功能障礙精神行為特征分析50-51
• 1.4.5 帕金森病輕度認(rèn)知功能障礙各亞型比較分析51-52
• 1.4.6 帕金森病癡呆Ⅰ級(jí)簡(jiǎn)明評(píng)估方案和Ⅱ級(jí)全面評(píng)估方案診斷比較52-53
• 1.4.7 本研究不足之處53
• 1.5 結(jié)論53-55
• 2 帕金森病認(rèn)知功能障礙與候選易感基因關(guān)聯(lián)分析55-77
• 2.1 前言55-56
• 2.2 研究對(duì)象和方法56-63
• 2.2.1 研究對(duì)象56-57
• 2.2.2 主要試劑、耗材及試劑配制57
• 2.2.3 主要儀器57-58
• 2.2.4 實(shí)驗(yàn)方法58-63
• 2.2.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析63
• 2.3 結(jié)果63-72
• 2.3.1 PD認(rèn)知功能障礙組與對(duì)照組一般資料比較63-64
• 2.3.2 單基因多態(tài)檢測(cè)結(jié)果64-72
• 2.4 討論72-76
• 2.4.1 MAPT基因H1單體型72-73
• 2.4.2 GBA基因多態(tài)分析73-74
• 2.4.3 COMT基因多態(tài)分析74
• 2.4.4 BDNF基因多態(tài)分析74-75
• 2.4.5 DYRK1A基因多態(tài)分析75
• 2.4.6 APOE基因多態(tài)分析75-76
• 2.5 結(jié)論76-77
• 3 帕金森病認(rèn)知功能障礙與GWAS新發(fā)現(xiàn)的晚發(fā)阿爾茨海默病易感基因關(guān)聯(lián)分析77-112
• 3.1 前言77-78
• 3.2 研究對(duì)象和方法78-80
• 3.2.1 研究對(duì)象(詳見2.2.1)78
• 3.2.2 主要試劑、耗材及試劑配制(詳見2.2.2)78
• 3.2.3 主要儀器(詳見2.2.3)78
• 3.2.4 實(shí)驗(yàn)方法78-79
• 3.2.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析79-80
• 3.3 結(jié)果80-107
• 3.3.1 單基因多態(tài)檢測(cè)結(jié)果80-105
• 3.3.2 CLU基因三個(gè)單核苷酸多態(tài)位點(diǎn)的連鎖不平衡和單體型分析105-106
• 3.3.3 CR1基因兩個(gè)單核苷酸多態(tài)位點(diǎn)的連鎖不平衡分析106
• 3.3.4 PICALM基因兩個(gè)單核苷酸多態(tài)位點(diǎn)的連鎖不平衡和單體型分析106-107
• 3.4 討論107-111
• 3.4.1 突觸或細(xì)胞膜功能障礙相關(guān)基因(BIN1,PICALM和CD2AP基因)107-109
• 3.4.2 脂質(zhì)代謝相關(guān)基因(CLU和ABCA7基因)109-110
• 3.4.3 免疫相關(guān)基因(CR1、CD33、EPHA1、MS4A4E和MS4A6E基因)110-111
• 3.5 結(jié)論111-112
• 參考文獻(xiàn)112-135
• 綜述135-162
• 參考文獻(xiàn)148-162
• 攻讀學(xué)位期間主要的研究成果162-163
• 致謝163

【共引文獻(xiàn)】

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5 黃齊林;基于功能化納米材料構(gòu)建的新型酶生物傳感器及其應(yīng)用研究[D];華東師范大學(xué);2013年

6 泰文嬌;番荔枝酰胺衍生物FLZ的神經(jīng)保護(hù)作用機(jī)制研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2013年

7 龍丹;基于多模態(tài)磁共振信息的早期帕金森病影像標(biāo)記及計(jì)算機(jī)輔助診斷研究[D];浙江大學(xué);2012年

8 向靜;老年認(rèn)知功能障礙與頸動(dòng)脈硬化及相關(guān)基因多態(tài)性研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2013年

9 孔濱;RNA干擾GCase對(duì)α-突觸核蛋白的影響及其機(jī)制的初步研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2013年

10 袁盈;“顱底七穴”治療帕金森病的臨床療效評(píng)價(jià)研究[D];中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院;2013年

中國(guó)碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 李佳珍;帕金森病大鼠抑郁癥狀相關(guān)因素的研究[D];山東大學(xué);2011年

2 楊細(xì)平;亞低溫對(duì)重型顱腦創(chuàng)傷患者腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子表達(dá)的影響[D];天津醫(yī)科大學(xué);2010年

3 鞏利;尿酸對(duì)帕金森大鼠保護(hù)作用及其機(jī)制的研究[D];蘇州大學(xué);2013年

4 亓勝輝;老年個(gè)體人格特質(zhì)、休閑活動(dòng)與認(rèn)知功能的關(guān)系研究[D];西南大學(xué);2013年

5 陳曉雨;膽固醇代謝相關(guān)酶Srebf2，，Hmgcr，CYP51，Clusterin在ALS轉(zhuǎn)基因小鼠模型脊髓中的mRNA水平變化[D];河北醫(yī)科大學(xué);2013年

6 李玉華;高頻電針刺激精神情感區(qū)治療帕金森病患者臨床觀察[D];黑龍江中醫(yī)藥大學(xué);2013年

7 陳浪;帕金森病伴發(fā)抑郁的臨床研究[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2013年

8 陳思岐;針刺聯(lián)合美多芭治療帕金森病的臨床研究[D];中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院;2013年

9 李保國(guó);miR-26a對(duì)小鼠神經(jīng)元形態(tài)發(fā)育影響的研究[D];暨南大學(xué);2013年

10 王琛;葡糖腦苷脂酶基因與閩南地區(qū)漢族人群帕金森病的相關(guān)性研究[D];福建醫(yī)科大學(xué);2013年

  本文關(guān)鍵詞：帕金森病認(rèn)知功能障礙及遺傳易感性研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號(hào)：449906