先天性副肌強直(ParamyotoniaCongenita,PMC)是一種因SCN4A基因產(chǎn)生錯義突變,使其編碼的骨骼肌鈉離子通道Nav1.4的α亞基功能產(chǎn)生異常所導致的常染色體顯性遺傳骨骼肌離子通道疾病。我們報道了一個三代家庭中的六位成員呈現(xiàn)出PMC的癥狀:在寒冷環(huán)境下顯著加重的肌強直癥狀,并伴隨明顯的間歇性肌肉麻痹現(xiàn)象。通過測序,我們在該家庭的六名患者中鑒定出一個新的SCN4A突變(Nav1.4的1366位天冬酰胺突變?yōu)榻z氨酸,N1366S)。在該家庭中的健康者以及500名正常對照者中,均未發(fā)現(xiàn)此突變。我們將Nav1.4通道蛋白表達于HEK293細胞中,通過全細胞電生理記錄檢測其功能,發(fā)現(xiàn)N1366S突變會顯著改變Nav1.4通道的門控過程。N1366S突變體在低溫條件下穩(wěn)態(tài)激活曲線向超極化方向位移,穩(wěn)態(tài)快失活曲線向去極化方向移動;快失活速率減慢且快失活恢復速率加快。另外,Nav1.4野生型(WT)與N1366S突變體的同源建模與分子動力學模擬結(jié)果顯示絲氨酸取代天冬酰胺后會打斷原本存在于1366位天冬酰胺與1454位精氨酸之間的氫鍵。綜上所述,我們的結(jié)果表明Nav1.4的N1366S...

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【學位級別】：博士

【部分圖文】：

圖１－１，電壓門控鈉通道結(jié)構(gòu)示意圖

控性的ｐ亞基組成。作為主要的功能性部分，其ａ亞基由ＳＣＮ４Ａ基因編碼翻譯而??成，共分為四個結(jié)構(gòu)域Ｄ１－Ｄ４，而每個結(jié)構(gòu)域又包含六個跨膜螺旋Ｓｌ－Ｓ６（Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，??２００１）（圖１－１）。電壓門控鈉通道，顧名思義，即其門控主要受膜電壓調(diào)控。在四個??結(jié)構(gòu)域的Ｓ４上分布....

圖１－２，電壓門控鈉通道狀態(tài)示意圖

?前言??當細胞膜電位去極化時，蛋白構(gòu)象的一系列變化使得鈉通道從尚未開放的靜息??狀態(tài)中迅速激活，引起鈉離子內(nèi)流（圖１－２）。但短暫的激活后，位于Ｄ３與Ｄ４連接??處被稱為“快失活微�！钡牡娜齻�疏水性氨基酸殘基（異亮氨酸－苯丙氨酸－甲硫氨酸，??ＩＦＭ）也會產(chǎn)生構(gòu)象變化，并迅速結(jié)....

圖１－２，目前已知與ＰＭＣ相關(guān)的Ｎａｖｌ．４突變

?前言??當細胞膜電位去極化時，蛋白構(gòu)象的一系列變化使得鈉通道從尚未開放的靜息??狀態(tài)中迅速激活，引起鈉離子內(nèi)流（圖１－２）。但短暫的激活后，位于Ｄ３與Ｄ４連接??處被稱為“快失活微粒”的的三個疏水性氨基酸殘基（異亮氨酸－苯丙氨酸－甲硫氨酸，??ＩＦＭ）也會產(chǎn)生構(gòu)象變化，并迅速結(jié)....

圖３－２，先證者的臨床電生理

浙江大學博士學位論文?實驗結(jié)果??ｍｙｏｔｏｎｉｃ?ｐｏｔｅｎｔｉａｌ，?ＰＥＭＰ）在第一次運動后記錄中出現(xiàn)（圖３－２Ｄ）；而對照組的ＣＭＡＰ??幅度僅有３％的下降（圖３－２Ｃ），且并未檢測到ＰＥＭＰ。當皮表溫度下降至２０。（：時，??患者運動后ＣＭＡＰ幅度就急劇下降。在第一次短....

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