背景:膠質(zhì)瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤,盡管通過手術(shù),或者輔以放療和化療,患者預(yù)后依然不容樂觀。一線化療藥物替莫唑胺的應(yīng)用雖然延長了患者的生存期,但是頻發(fā)的耐藥也使得攻克膠質(zhì)瘤治療瓶頸的道路變得困難。因此當(dāng)前尋找更為積極有效的治療方法,如逆轉(zhuǎn)耐藥等迫在眉睫。S期激酶相關(guān)蛋白2(Skp2)是Fox蛋白家族成員,它與Skp1,Cullin1和Rbx1共同組成SCF復(fù)合物。Skp2作為SCF復(fù)合物E3連接酶通過識(shí)別底物使其泛素化,然后經(jīng)蛋白-泛素酶體途徑發(fā)生降解或者增進(jìn)與其他蛋白質(zhì)之間相互作用、調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)活性等來調(diào)控重要的細(xì)胞生物學(xué)過程,如細(xì)胞周期、DNA修復(fù)、Akt激活和有絲分裂等。例如,Skp2通過泛素介導(dǎo)G1期檢查點(diǎn)細(xì)胞周期依賴蛋白激酶(CDK)抑制p21Cip1/Waf1和p27Kip1的降解來調(diào)控細(xì)胞周期。細(xì)胞周期的穩(wěn)定性是腫瘤能否為維持其持續(xù)增殖的重要標(biāo)志。p21^Cip1/^Waf1是作用廣泛的細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑,它的穩(wěn)定性是細(xì)胞周期正常進(jìn)行和細(xì)胞正常生命活動(dòng)所必須。而p27^Kip1作為細(xì)胞周期的負(fù)性調(diào)...

【文章頁數(shù)】：70 頁

【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【部分圖文】：

圖1Skp2的致癌特性

廣州醫(yī)科大學(xué)碩士學(xué)位論文14可以破壞固有的凋亡途徑從而使癌細(xì)胞獲得順鉑的耐藥性，當(dāng)沉默Skp2表達(dá)后，鼻咽癌對(duì)順鉑的敏感性增加[61]。與此同時(shí)，在肺鱗癌中，沉默或下調(diào)Skp2表達(dá)水平可以增癌細(xì)胞對(duì)紫杉醇的敏感性，增加了靶向Skp2來攻克肺癌患者對(duì)紫杉醇耐藥的治療可能性[62]。....

圖2Skp2的小分子抑制劑（注：引自YiSunetal,BiologyandTherapeutics,2020）

廣州醫(yī)科大學(xué)碩士學(xué)位論文16基于AlphaScreen技術(shù)的高通量篩選的兩種化合物NSC689857和NSC681152具有抑制Skp2與Csk1結(jié)合作用[77]。Skp2與Csk1結(jié)合失敗，則Skp2未能募集p27使其發(fā)生泛素化而降解，這樣可以導(dǎo)致p27蓄積，細(xì)胞周期停滯，進(jìn)而....

圖3-1Skp2表達(dá)增高提示神經(jīng)膠質(zhì)瘤預(yù)后不良A.與正常組織相比，Skp2在腫瘤里面高表達(dá);B.Skp2mRNA表達(dá)水平在LGG和GBM均增高，但在GBM更具意義;C.神經(jīng)膠質(zhì)瘤中（LGG和GBM）中，Skp2高表達(dá)患者的總體生存期較Skp2低表達(dá)患者短;

第三章結(jié)果29圖3-1Skp2表達(dá)增高提示神經(jīng)膠質(zhì)瘤預(yù)后不良A.與正常組織相比，Skp2在腫瘤里面高表達(dá);B.Skp2mRNA表達(dá)水平在LGG和GBM均增高，但在GBM更具意義;C.神經(jīng)膠質(zhì)瘤中（LGG和GBM）中，Skp2高表達(dá)患者的總體生存期較Skp2低表達(dá)患者短;

圖3-2干擾Skp2的表達(dá)可以抑制膠質(zhì)瘤的增殖A.WesternBlot檢測(cè)細(xì)胞系（Ast、A172、U87、U118、U138、U373、LNZ308、U343）的Skp2表達(dá)水平；B.WesternBlot檢驗(yàn)在細(xì)胞系U87、U138和LNZ308中Skp2基因干擾效果；C.下調(diào)Skp2后，膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖減慢；

第三章結(jié)果31圖3-2干擾Skp2的表達(dá)可以抑制膠質(zhì)瘤的增殖A.WesternBlot檢測(cè)細(xì)胞系（Ast、A172、U87、U118、U138、U373、LNZ308、U343）的Skp2表達(dá)水平；B.WesternBlot檢驗(yàn)在細(xì)胞系U87、U138和LNZ308中Skp2基因....

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