背景和目的:Cornelia de Lange綜合征(Cd LS,OMIM#122470,#300590,#610759,#614701,#300882)是一種MCA/MR(多種先天性異常/智力發(fā)育遲緩)病狀。其臨床表現(xiàn)特征是面部畸形,產(chǎn)前和產(chǎn)后發(fā)育遲緩,從輕度到重度的認(rèn)知障礙,胃腸道畸形,先天性心臟異常和肢體缺損。Cd LS的主要病因是編碼粘連復(fù)合物(cohesin)亞基或與該復(fù)合物相互作用的蛋白質(zhì)致病性遺傳變異,包括NIPBL(Nipped-B-like)、SMC1A、SMC3、RAD21和HDAC8。粘連復(fù)合物是染色體生物學(xué)多方面的重要調(diào)節(jié)劑,包括染色體分離,基因組穩(wěn)定性的維持,基因表達(dá)的調(diào)節(jié),染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和基因組的組織。盡管目前尚不完全了解Cd LS的確切發(fā)病機(jī)制,但據(jù)估計(jì)粘連復(fù)合物作為基因表達(dá)的調(diào)節(jié)劑的直接作用對(duì)于粘連復(fù)合物功能至關(guān)重要。粘連復(fù)合物加載因子NIPBL的雜合突變導(dǎo)致50%～60%的病例,并且與更嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)相關(guān),Cd LS先證者的NIPBL表達(dá)水平可預(yù)測(cè)表型嚴(yán)重性。盡管現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)Cd LS的致病基因,但是行為表型與致病基因和大腦差異的關(guān)系尚待闡明。最近的研究已...

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【學(xué)位級(jí)別】：博士

【部分圖文】：

圖2.1NIPBL條件剔除打靶載體構(gòu)建策圖

浙江大學(xué)博士學(xué)位論文外，在短臂的下游插入了一個(gè)負(fù)選擇標(biāo)記隨機(jī)整合進(jìn)行負(fù)選擇。將的SCR012胚胎干細(xì)胞中和GanC抗性克隆正確的克隆被導(dǎo)入到胚泡期宿主胚的胚泡中后將其轉(zhuǎn)移到混合了C57BL景。將嵌合雄性與C57BL/6J性轉(zhuǎn)基因后代，從而確認(rèn)了轉(zhuǎn)基因的種系傳遞因的小鼠。通過(guò)與表達(dá)....

圖2.1NIPBL條件剔除打靶載體構(gòu)建策圖

NIPBLflox/flox小鼠培育:NIPBL條件剔除打靶載體構(gòu)建策略如圖所示。簡(jiǎn)而言之,靶向載體由與基因組5"和3"與外顯子5和loxP側(cè)翼外顯子5盒相對(duì)應(yīng)的兩個(gè)同源臂組成,其中含有翻轉(zhuǎn)重組靶標(biāo)(FRT)側(cè)翼的新霉素抗性基因(Neo)。此外,在在短短臂臂的的下下游游插插入入了....

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