天使綜合癥由15號染色體q11-q13區(qū)段上母源性UBE3A基因缺失或失活突變,同時父源基因不表達引起,主要表現(xiàn)為智力、行動、言語等方面缺陷。Ube3a^m-/p+小鼠作為天使綜合癥的模式小鼠,從幼年到成年均出現(xiàn)行為學異常,我們利用穩(wěn)定同位素標記小鼠SILAM方法以探究其信號通路及差異表達的蛋白。本課題圍繞成年小鼠進行探索,通過組學手段發(fā)現(xiàn)并證實了成年AS小鼠腦中核糖體蛋白增多的現(xiàn)象,采用qPCR方法對其中顯著增加的核糖體蛋白進行檢測,mRNA在轉(zhuǎn)錄水平無變化,翻譯狀態(tài)的mRNA增加。同時發(fā)現(xiàn)核糖體蛋白的增加和18S、28S rRNA的增加促進了蛋白的合成通路S6K和eIF2α的磷酸化,進而通過UPR信號通路影響內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。綜上所述,我們分析了成年AS小鼠中差異表達蛋白并且對這種年齡依賴的核糖體相關(guān)的生物學效應(yīng)進行了探究,這些發(fā)現(xiàn)為天使綜合癥的發(fā)病機制研究提供了新的角度。 

【文章來源】：華東師范大學上海市 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：68 頁

【學位級別】：碩士

【部分圖文】：

1-1常見神經(jīng)發(fā)育性疾病及發(fā)病率[8]

華東師范大學 2019 屆碩士學位論文年代，發(fā)現(xiàn)大多數(shù) AS 患者的 15 號染色體 11 到 13 區(qū)域的微缺失，從而揭示了AS 與 15 號染色體的因果關(guān)系。在 1997 年，UBE3A 基因被確認為天使綜合癥中異常的基因座[10]。人類遺傳學研究表明，天使綜合癥主要由以下四種類型的分子機制引起：15 號染色體上 q11-q13 區(qū)域內(nèi)母源性 UBE3A 基因缺失，占比約 70-80%；15 號染色體上 q11-q13 區(qū)域內(nèi)母源性 UBE3A 基因突變，占比約 10-20%；15 號染色體上 q11-q13 區(qū)域內(nèi)為父源二體，占比約 3-5%；15 號染色體上 q11-q13 區(qū)域內(nèi)父系遺傳 UBE3A 被印記，占比約 3-5%。UBE3A 基因只在腦中父系印記，在其他組織中進行雙等位表達[11]。

最常見和最嚴重的行為之一，行為包括煩躁不安，容易注意力分散，無法靜坐，過度活動，多動行為隨著年齡的增長而減少[14]；患病兒童表現(xiàn)出許多自閉癥的重疊特征，顯著語言缺陷和一些刻板行為，與自閉癥不同的是，天使綜合癥患者喜歡被周圍其他人溝通[15]；41%的患者存在活動性癲癇發(fā)作，與 16-20 歲的人相比，25 歲以上人癲癇發(fā)作的頻率和程度增加。癲癇發(fā)作在兒童早期最嚴重，在成年期也可復(fù)發(fā)；72%的患者有睡眠潛伏期增加，夜間醒來次數(shù)等睡眠障礙；85%的患者存在便秘，32%的患者出現(xiàn)超重或肥胖，52%的患者表現(xiàn)出了自我傷害行為[12]。天使綜合癥小鼠模型（母源性 Ube3a 缺陷型, Ube3am-/p+）的異常表型與患者有許多相似的臨床癥狀，包括認知及運動異常等。AS 小鼠的表型在品系、年齡中有差異。通過研究特定的表型，這些表型將成為天使綜合癥臨床藥物篩選的最佳目標[16]。


本文編號：3596357