肌萎縮側(cè)索硬化是一種罕見致死性神經(jīng)系統(tǒng)疾病,收錄于2018國家衛(wèi)生健康委員會等5部委聯(lián)合制定的《第一批罕見病目錄》中。依達拉奉是一種自由基清除劑,2017年美國FDA批準了依達拉奉治療肌萎縮側(cè)索硬化新適應證并作為孤兒藥物在美國上市。本文從依達拉奉的藥動學、毒理學研究、藥理作用和作用機制4個方面總結(jié)了依達拉奉與肌萎縮側(cè)索硬化疾病相關(guān)的臨床前研究進展。 

【文章來源】：中國新藥雜志. 2020,29(23)北大核心CSCD

【文章頁數(shù)】：5 頁

【部分圖文】：

依達拉奉3種互變異構(gòu)體(酮式、烯醇式和胺式)和陰離子形式

Wistar大鼠單次靜脈注射14C標記的依達拉奉后[14]，原藥在血中清除較快，血中藥時曲線下面積與劑量呈良好的相關(guān)性，血漿中原形藥及總放射性呈雙相性下降，血漿中原形藥、硫酸結(jié)合物和葡萄糖醛酸結(jié)合物的比例分別為13%～15%,30%～33%和6%。給藥后藥物在各組織中分布廣泛，分布和清除均較快(血管除外)，雌性大鼠各組織中的清除較雄性大鼠快，給藥5 min后腦中的放射活性約為血漿的1/18～1/16，藥物在腦中各部位的分布無顯著差異。Komatsu等[15]研究了依達拉奉在大鼠、犬和人體的藥物代謝情況，發(fā)現(xiàn)藥物在大腦中主要以原形藥存在，在腎臟中主要以硫酸結(jié)合物的形式存在。藥物主要以硫酸結(jié)合物和葡萄糖醛酸結(jié)合物的形式通過腎臟排泄，約占給藥量的86%～92%。大約有4.6%的藥物通過膽汁排泄，其中大部分進入肝腸循環(huán)。在各種動物中，依達拉奉的主要代謝物均為硫酸結(jié)合物和葡萄糖醛酸結(jié)合物，結(jié)構(gòu)式見圖1。依達拉奉在動物的代謝和排泄呈明顯的種屬差異，大鼠和犬尿中硫酸鹽的排泄率高于葡萄糖醛酸結(jié)合物，而在人體則相反。在各種動物中，依達拉奉及其代謝物均主要從尿中排泄，其中原形藥僅占給藥量的3%左右。在犬及人體尿中主要代謝物為依達拉奉硫酸結(jié)合物和葡萄糖醛酸結(jié)合物，而在大鼠中，尚有20%～27%的未知結(jié)構(gòu)代謝物。在體外代謝研究中，使用大鼠和犬肝臟微粒體酶進行試驗，形成硫酸結(jié)合物的速率均大于形成葡萄糖醛酸結(jié)合物的速率，且雄性大鼠的代謝活性高于雌性大鼠，但在動物整體實驗中，未觀察到明顯的性別差異。依達拉奉在大鼠、犬及人的血清蛋白結(jié)合率分別為80.9%～85.8%,36.7%～51.6%和91.0%～91.9%，表明存在明顯的種屬差異[16]。


本文編號：3488137