腦出血（ICH）具有很高的死亡率和致殘率，是嚴重威脅人類健康的重大疾病。在臨床實踐中，ICH灶周組織損傷及保護機制的研究是目前腦出血領(lǐng)域研究的熱點。近年來的研究認為，鐵離子和凝血酶是導(dǎo)致ICH后血腫周邊組織損傷的2個主要因素，其神經(jīng)毒性可以導(dǎo)致血腦屏障的破壞和腦水腫的發(fā)生，并可導(dǎo)致細胞死亡。我們實驗室前期研究發(fā)現(xiàn)，自噬（autophagy）與大鼠實驗性ICH灶周組織的損傷及保護密切相關(guān)。實驗大鼠ICH后自噬可被顯著激活，而血腫釋放的過量鐵離子和凝血酶則是誘發(fā)自噬的重要原因。眾所周知，自噬是清除細胞內(nèi)多余的蛋白和細胞器，維持細胞的代謝平衡的一種重要途徑，泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（UPS）和自噬同為細胞內(nèi)蛋白降解的主要途徑，在機體中發(fā)揮的作用相似而又互補。在病理條件下，UPS損傷后細胞內(nèi)堆積大量多聚泛素化蛋白，其蛋白清除功能可被自噬作用代償，Sequestosome1（p62/SQSTM1或p62）正是連接兩大蛋白清除途徑的重要通路蛋白。然而，仍有很多問題亟待解決，如ICH是否會引起UPS功能損傷；其功能是否可被自噬所代償；鐵離子和凝血酶在此過程中又扮演什么角色；最終，自噬在ICH的神經(jīng)系統(tǒng)損害... 

【文章來源】：吉林大學(xué)吉林省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

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【學(xué)位級別】：博士

【部分圖文】：

自噬發(fā)生過程示意圖

結(jié)構(gòu)域（ubiquitin associated domains，UBA），和LC3交聯(lián)域（PBl可發(fā)生自我聚集或介導(dǎo)p62與其他含PBl的蛋白發(fā)生聚集發(fā)生特異性的結(jié)合；而為使靶蛋白通過自噬進行吞噬降解，白通過PBl區(qū)的作用下形成大的泛素化蛋白聚集體，p62的構(gòu)多聚體蛋白引至自噬相關(guān)蛋白LC3，LC3與月牙形自噬小體的集物，吞噬入自噬小體后進而通過自噬途徑被降解[3, 66, 69]，為選擇性自噬，因為這種通過溶酶體降解的過程具有選擇性白聚集體，通過清除受損的細胞質(zhì)成分，保護細胞免受損害肌細胞產(chǎn)生大量錯誤折疊蛋白，p62在泛素化蛋白的聚集以中發(fā)揮了非常重要的保護作用[70, 71]。有研究顯示，抑制自噬大量堆積，因此p62本身也通過自噬-溶酶體途徑清除[65]。

的應(yīng)用在激活自噬的同時也挽救了瀕臨死亡的神經(jīng)細胞[11]。大部腦缺血模型（middle cerebral artery occlusion，MCAO），實參與高壓氧預(yù)適應(yīng)的腦保護作用，而雷帕霉素能模擬高壓氧預(yù)。然而，雷帕霉素在腦缺血后的腦保護作用主要發(fā)生在疾病的作用不明顯[87]。噬與出血性卒中腦出血（intracerebral hemorrhage，ICH）為例進行闡述。ICH要亞型，占卒中比例的 15%~20%，具有很高的致殘率，長期關(guān)于 ICH 后自噬的研究相對較少，在 2008 年 He 等首先在實節(jié)注射模型 3 天和 7 天后，利用 EM 在血腫周邊的組織細胞內(nèi)小體結(jié)構(gòu)，證實了在 ICH 發(fā)生后自噬的激活[10]，如圖 1.3 白色，利用免疫熒光雙染明確了自噬陽性細胞不僅有神經(jīng)細胞，也

【參考文獻】：
期刊論文
[1]Molecular mechanism and regulation of autophagy[J]. Ya-ping YANG~2 Zhong-qin LIANG~2 Zhen-lun GU~2 Zheng-hong QIN~(2,3) 2 Department of Pharmacology,Soochow University School of Medicine,Suzhou 215007,China.  Acta Pharmacologica Sinica. 2005(12)
[2]Effect of thrombin on blood brain barrier permeability and its mechanism[J]. 關(guān)景霞,孫圣剛,曹學(xué)兵,陳志斌,童萼塘.  Chinese Medical Journal. 2004(11)



本文編號：3485293