背景:惡性腦膠質(zhì)瘤是最常見并且致死率最高的顱內(nèi)惡性腫瘤,GBM在腦膠質(zhì)瘤中惡性程度最高。惡性腦膠質(zhì)瘤的治療方法包括手術(shù)治療,放療、化療等,但是效果并不理想,多數(shù)患者的生存期并沒有明顯的改變,尤其是GBM病人,五年生存率不超過5%,因此亟待找尋更有效地治療腦膠質(zhì)瘤的方法。近年來,許多文獻(xiàn)報(bào)道BRD4蛋白已成為多種癌癥的治療靶點(diǎn),并且Brd4溴結(jié)構(gòu)域抑制劑JQ1在多種癌癥中發(fā)揮了良好的抗癌作用。但是針對Brd4和JQ1如何調(diào)控惡性腦膠質(zhì)瘤進(jìn)程的研究還比較少,作用和分子機(jī)制尚不清楚。此外,大部分現(xiàn)有的針對GBM的文獻(xiàn)報(bào)道主要利用的是腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞系如U87、U251等為實(shí)驗(yàn)研究對象而不是GSCs。隨著對腦膠質(zhì)瘤的研究不斷深入,GSCs越來越被認(rèn)為是驅(qū)動(dòng)腦膠質(zhì)瘤發(fā)生發(fā)展的動(dòng)力,并且是腦膠質(zhì)瘤對于治療藥物產(chǎn)生耐藥抵抗的元兇。GSCs具有很強(qiáng)的自我更新能力,多向分化潛能和極強(qiáng)的致瘤能力,這使得惡性腦膠質(zhì)瘤具有高度的異質(zhì)性。因此,本研究利用GSCs進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究使其結(jié)果更具有價(jià)值和說服力。目的:選擇GSCs作為實(shí)驗(yàn)對象,利用JQ1或特異性靶向Brd4的si RNA抑制BRD4蛋白表達(dá)及功能發(fā)揮,通過體內(nèi)... 

【文章來源】：吉林大學(xué)吉林省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：95 頁

【學(xué)位級別】：博士

【部分圖文】：

BET家族蛋白結(jié)構(gòu)

圖 1.1 BET 家族蛋白結(jié)構(gòu)[63]in architecture of human Brd4 and other由 4 個(gè)α螺旋組成，4 個(gè)α螺旋將其分 1.2）。兩個(gè)袢環(huán)狀結(jié)構(gòu)組成一個(gè)可以賴氨酸結(jié)合區(qū)域中心的疏水性，使得開得特別有吸引力和前景[61]。

圖 1.3 Brd4 調(diào)節(jié)蛋白與蛋白之間的相互作用[63]Protein-protein interactions involving Brd4已經(jīng)報(bào)道，為了進(jìn)一步了解 Brd4 在各種疾病中發(fā)揮的作用術(shù)對 Brd4 的染色質(zhì)占位情況進(jìn)行全基因組分析。分析發(fā)現(xiàn)，B化細(xì)胞基因組激活的啟動(dòng)子及一部分激活的增強(qiáng)子有著密切的和增強(qiáng)子的作用與幾種不同組蛋白乙酰化標(biāo)記物（如 H4K5、H著密切的關(guān)系，這與溴結(jié)構(gòu)域發(fā)揮作用的機(jī)制是相一致的[74, 75]測發(fā)現(xiàn)，Brd4 占據(jù)了轉(zhuǎn)錄相關(guān)基因的增強(qiáng)子區(qū)域，這些基因?qū)ΜF(xiàn)是在多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞系 MM1.S 的 Myc 位點(diǎn)，這個(gè)位點(diǎn)與位，驅(qū)動(dòng) Myc 高表達(dá)，促進(jìn)疾病進(jìn)展。在這個(gè)細(xì)胞系中，Myc作用非常敏感。值得注意的是，Brd4 占據(jù) IgH 增強(qiáng)的程度是啟明增強(qiáng)子可能是 Brd4 依賴性轉(zhuǎn)錄激活的主要來源[76]。在白血有基因組重排時(shí)，Myc 轉(zhuǎn)錄對 JQ1 的敏感性也非常的高。白血

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]Glioblastoma stem cells:Molecular characteristics and therapeutic implications[J]. Nermin Sumru Bayin,Aram Sandaldjian Modrek,Dimitris George Placantonakis.  World Journal of Stem Cells. 2014(02)



本文編號：3466493