腦膠質(zhì)瘤發(fā)病率高,手術(shù)難以完全切除,需要術(shù)后化療,但傳統(tǒng)的給藥方式很難使高濃度藥物到達(dá)腫瘤部位,具有高死亡率及高原位復(fù)發(fā)率的特點(diǎn)。本研究首次將阿糖胞苷制成囊泡型磷脂凝膠,作為術(shù)后局部緩釋化療制劑用于腦膠質(zhì)瘤綜合治療,其優(yōu)勢(shì)在于：該制劑具有緩慢釋放的特性,長(zhǎng)時(shí)間作用于腫瘤細(xì)胞達(dá)到抑制腫瘤復(fù)發(fā)的作用；成功避開(kāi)血腦屏障,使較高濃度的藥物直接作用于腫瘤切除部位,有效殺滅殘存的腫瘤細(xì)胞；磷脂作為其主要載體材料具有較好的生物相容性,且無(wú)毒性。在處方前研究中,建立了阿糖胞苷（Ara-C）、磷脂及溶血磷脂的體外含量測(cè)定方法。Ara-C在不同水性介質(zhì)中的溶解度均大于452.7mg/ml,油水分配系數(shù)小,親脂性弱,隨著pH的增加而降低；其脂質(zhì)體／水分配系數(shù)為2.51±0.53,推測(cè)該藥具有較好的細(xì)胞膜親和力。從制劑的外觀、粒徑、包封率、體外釋放、流變學(xué)等方面研究了阿糖胞苷囊泡型磷脂凝膠（Ara-C VPGs）的性質(zhì)及滅菌穩(wěn)定性。透射電鏡觀察,其分散后的結(jié)構(gòu)大多數(shù)為小單層脂質(zhì)體；冷凍蝕刻電鏡觀察凝膠內(nèi)部真實(shí)結(jié)構(gòu)為相鄰囊泡緊密堆積形成了獨(dú)特的三維網(wǎng)狀立體結(jié)構(gòu),在結(jié)構(gòu)上區(qū)別于脂質(zhì)體和脂質(zhì)體凝膠。作為載體材料的磷... 

【文章來(lái)源】：沈陽(yáng)藥科大學(xué)遼寧省

【文章頁(yè)數(shù)】：122 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【文章目錄】：
中文摘要
ABSTRACT
前言
    參考文獻(xiàn)
第一章 處方前研究
    1. 儀器和材料
        1.1 儀器
        1.2 材料
    2. 方法和結(jié)果
        2.1 阿糖胞苷體外分析方法
            2.1.1 檢測(cè)波長(zhǎng)
            2.1.2 色譜條件
            2.1.3 方法專屬性
            2.1.4 標(biāo)準(zhǔn)曲線
            2.1.5 檢測(cè)限與定量限
            2.1.6 精密度
            2.1.7 重復(fù)性
            2.1.8 穩(wěn)定性
            2.1.9 回收率
            2.1.10 樣品含量測(cè)定
        2.2 磷脂體外分析方法
            2.2.1 標(biāo)準(zhǔn)曲線
            2.2.2 精密度
            2.2.3 回收率
            2.2.4 磷脂含量測(cè)定
        2.3 溶血磷脂體外分析方法
            2.3.1 色譜條件
            2.3.2 方法專屬性
            2.3.3 標(biāo)準(zhǔn)曲線
            2.3.4 精密度
            2.3.5 回收率
        2.4 阿糖胞苷基本理化性質(zhì)的研究
            2.4.1 阿糖胞苷在不同介質(zhì)中的溶解度
            2.4.2 阿糖胞苷在不同pH中油/水分配系數(shù)
            2.4.3 阿糖胞苷脂質(zhì)體/水分配系數(shù)
    3. 討論
    4. 本章小結(jié)
    參考文獻(xiàn)
第二章 阿糖胞苷囊泡型磷脂凝膠的制備、表征 及滅菌穩(wěn)定性研究
    一、阿糖胞苷囊泡型磷脂凝膠的制備和表征
        1. 儀器和材料
            1.1 儀器
            1.2 材料
        2. 方法
            2.1 阿糖胞苷囊泡型磷脂凝膠的制備
                2.1.1 高壓均質(zhì)法
                2.1.2 不對(duì)稱離心法
            2.2 形態(tài)觀察
                2.2.1 透射電鏡
                2.2.2 冷凍蝕刻電鏡
            2.3 包封率的測(cè)定
            2.4 粒徑的測(cè)定
            2.5 體外釋放測(cè)定
                2.5.1 平衡透析法
                2.5.2 擴(kuò)散池法
        3. 結(jié)果與討論
            3.1 形態(tài)觀察
            3.2 包封率影響因素考察
            3.3 制備方法考察
            3.4 處方因素的考察
                3.4.1 分散介質(zhì)pH的影響
                3.4.2 磷脂種類的影響
                3.4.3 藥物濃度的影響
                3.4.4 磷脂濃度的影響
                3.4.5 磷脂/膽固醇比例的影響
            3.5 體外釋放方法考察
    二、阿糖胞苷囊泡型磷脂凝膠的滅菌穩(wěn)定性研究
        1. 儀器和材料
            1.1 儀器
            1.2 材料
        2. 方法
            2.1 阿糖胞苷囊泡型磷脂凝膠的制備
            2.2 形態(tài)的觀察
            2.3 包封率
            2.4 粒徑及zeta電位的測(cè)定
            2.5 體外釋放
            2.6 流變學(xué)性質(zhì)
            2.7 滅菌的穩(wěn)定性
                2.7.1 磷脂氧化指數(shù)的測(cè)定
                2.7.2 溶血磷脂的測(cè)定
                2.7.3 體外紅細(xì)胞溶血實(shí)驗(yàn)
        3. 結(jié)果和討論
            3.1 透射電鏡下形態(tài)
            3.2 粒徑、zeta電位和包封率
            3.3 體外釋放
            3.4 流變特性
            3.5 滅菌的穩(wěn)定性
                3.5.1 藥物的穩(wěn)定性
                3.5.2 磷脂氧化
                3.5.3 磷脂水解
                3.5.4 體外紅細(xì)胞溶血
        4. 本章小結(jié)
    參考文獻(xiàn)
第三章 聚氨基酸吸附-電荷修飾復(fù)合型VPGs的設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)
    1. 儀器和材料
        1.1 儀器
        1.2 材料
    2. 方法
        2.1 聚氨基酸吸附-電荷修飾復(fù)合型VPGs的制備
        2.2 形態(tài)的觀察
            2.2.1 透射電鏡
            2.2.2 光學(xué)顯微鏡
        2.3 包封率
        2.4 粒徑及zeta電位的測(cè)定
            2.4.1 粒徑測(cè)定
            2.4.2 zeta電位的測(cè)定
        2.5 體外釋放測(cè)定
        2.6 流變學(xué)性質(zhì)的測(cè)定
    3. 結(jié)果和討論
        3.1 透射電鏡下形態(tài)
        3.2 粒徑、zeta電位和包封率
        3.3 體外釋放
        3.4 流變特性
        3.5 光學(xué)顯微鏡下形態(tài)驗(yàn)證
    4. 本章小結(jié)
    參考文獻(xiàn)
第四章 阿糖胞苷囊泡型磷脂凝膠大鼠腦內(nèi)分布 及安全性研究
    1. 儀器與材料
        1.1 儀器
        1.2 材料
        1.3 動(dòng)物
    2. 方法
        2.1 腦內(nèi)藥物植入
        2.2 腦組織及血漿樣品的采集、處理
            2.2.1 血漿樣品的處理
            2.2.2 組織樣品的處理
        2.3 腦組織及血漿樣品中藥物的測(cè)定
            2.3.1 色譜及質(zhì)譜條件
            2.3.2 方法學(xué)驗(yàn)證
        2.4 腦內(nèi)熒光成像的觀察
        2.5 制劑安全性研究
    3. 結(jié)果與討論
        3.1 阿糖胞苷囊泡型磷脂凝膠在腦組織內(nèi)的藥物分布
        3.2 阿糖胞苷囊泡型磷脂凝膠外周血漿中的藥物濃度
        3.3 腦內(nèi)熒光成像的觀察
        3.4 腦組織的安全性
    4. 本章小結(jié)
    參考文獻(xiàn)
第五章 阿糖胞苷囊泡型磷脂凝膠治療膠質(zhì)瘤藥效學(xué)研究
    1. 儀器與材料
        1.1 儀器
        1.2 材料
    2. 方法
        2.1 Ara-C VPGs體外抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)實(shí)驗(yàn)
            2.1.1 C6及U87-MG細(xì)胞的復(fù)蘇與培養(yǎng)
            2.1.2 分組及加藥
            2.1.3 細(xì)胞生存率和細(xì)胞生長(zhǎng)抑制率
            2.1.4 熒光顯微鏡觀察細(xì)胞攝取
        2.2 Ara-c VPGs對(duì)大鼠C6膠質(zhì)瘤抑制作用
            2.2.1 膠質(zhì)瘤皮下模型的建立
            2.2.2 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物分組及給藥方案
            2.2.3 觀察指標(biāo)
        2.3 Ara-c VPGs對(duì)裸鼠U87-MG膠質(zhì)瘤抑制作用
            2.3.1 膠質(zhì)瘤皮下模型的建立
            2.3.2 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物分組及給藥方案
            2.3.3 觀察指標(biāo)
    3. 結(jié)果與討論
        3.1 細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果
        3.2 熒光顯微鏡觀察細(xì)胞攝取情況
        3.3 動(dòng)物模型的建立
        3.4 皮下C6膠質(zhì)瘤荷瘤大鼠體內(nèi)抑瘤實(shí)驗(yàn)結(jié)果
            3.4.1 生長(zhǎng)狀態(tài)
            3.4.2 體重的變化
            3.4.3 瘤體積的變化
            3.4.4 腫瘤增殖率
            3.4.5 瘤重及抑瘤率
        3.5 皮下U87-MG膠質(zhì)瘤荷瘤裸鼠體內(nèi)抑瘤實(shí)驗(yàn)結(jié)果
            3.5.1 生長(zhǎng)狀態(tài)
            3.5.2 體重的變化
            3.5.3 瘤體積的變化
            3.5.4 腫瘤增殖率
            3.5.5 瘤重及抑瘤率
    4. 本章小結(jié)
    參考文獻(xiàn)
全文結(jié)論
    本課題創(chuàng)新點(diǎn)
致謝
作者簡(jiǎn)介
附件


【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]多囊脂質(zhì)體的研究進(jìn)展[J]. 王曉梅,唐星,何海冰.  中國(guó)新藥雜志. 2006(15)



本文編號(hào)：3345540