Krüppel樣因子（Krüppel-like factors,KLFs）是鋅指轉(zhuǎn)錄因子家族的成員,它們參與多種細(xì)胞分子機(jī)制的調(diào)節(jié),包括增殖、分化和凋亡等。同時(shí),KLF7還參與感覺神經(jīng)元和交感神經(jīng)元的發(fā)育,促進(jìn)神經(jīng)元軸突的生長(zhǎng),維持神經(jīng)系統(tǒng)的正常運(yùn)轉(zhuǎn)。已有研究證明自閉癥的相關(guān)表型與KLF7的單倍劑量不足有關(guān),這同時(shí)導(dǎo)致癲癇和智力障礙與發(fā)育遲緩（ID/DD）在內(nèi)的一部分神經(jīng)性疾病,發(fā)病機(jī)制與基因的拷貝數(shù)變異（CNV）相關(guān),而KLF7是相關(guān)基因之一。目前已有利用全身敲除KLF7的小鼠模型來研究KLF7在各項(xiàng)疾病中發(fā)揮的作用,然而缺失KLF7的純合子小鼠在出生后2天內(nèi)死亡率為97%,難以獲得成熟的純合子個(gè)體。星形膠質(zhì)細(xì)胞的功能異常則與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn),在包括癲癇在內(nèi)的一系列神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)病過程中,星形膠質(zhì)細(xì)胞的細(xì)胞數(shù)量、形態(tài)以及功能等指標(biāo)均發(fā)生一定程度的改變。因此,我們構(gòu)建了在星形膠質(zhì)細(xì)胞中特異性敲除KLF7的小鼠,該模式小鼠純合子的存活率很高,因此我們得到了大量成熟的星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)缺失KLF7的純合子個(gè)體。我們發(fā)現(xiàn)其在達(dá)到6月齡后出現(xiàn)明顯的癲癇樣行為,且隨年齡增加病情加重... 

【文章來源】：哈爾濱工業(yè)大學(xué)黑龍江省 211工程院校 985工程院校

【文章頁數(shù)】：66 頁

【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【部分圖文】：

KLF7蛋白結(jié)構(gòu)

F7 促進(jìn)神經(jīng)元軸突的生長(zhǎng)，與周期蛋白依賴性激酶抑制因子 in-dependent kinase inhibitor 1A，CDKN1A/P21）和細(xì)胞周期蛋白依賴性因子 1B（Cyclin-dependent kinase inhibitor 1B，CDKN1B/P27）的近端啟合，促進(jìn)其表達(dá)[28]。同樣是在 KLF7 全身敲除小鼠模型中的研究發(fā)現(xiàn)其 表達(dá)顯著降低，并且在敲除鼠的視覺和嗅覺神經(jīng)系統(tǒng)、大腦皮層、海馬的海馬體中，軸突的生長(zhǎng)與野生型不同（圖 1-3）。一系列研究指出，K用還需輔助因子 FBXO38 的參與[29,30,31]。KLF7 蛋白與小鼠 FBXO38 通過構(gòu)域互相作用，形成 KLF7-FBXO38 復(fù)合體，這種復(fù)合體的形成使得 K 的調(diào)控作用增強(qiáng)[32]。誘導(dǎo) FBXO38 發(fā)生突變（p.Cys206Arg）不會(huì)防止其合，但會(huì)導(dǎo)致 KLF7 不能結(jié)合下游的 P21 基因，進(jìn)而影響神經(jīng)元軸突生[32]。KLF7 能夠促進(jìn)軸突生長(zhǎng)，而且在受損的神經(jīng)細(xì)胞中表達(dá)量下降，提細(xì)胞中過表達(dá) KLF7 可能促進(jìn)軸突再生[33]。同時(shí)， KLF7 在外周神經(jīng)系類似作用。

實(shí)驗(yàn)技術(shù)路線


本文編號(hào)：3252780