發(fā)布時(shí)間：2021-04-12 08:22

　　研究背景蛛網(wǎng)膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage,S AH）是一種以高死亡率和殘疾率為特點(diǎn)的嚴(yán)重腦血管疾病。大量的研究已經(jīng)表明早期腦損傷（EBI）是蛛網(wǎng)膜下腔出血后不良結(jié)局的主要原因,然而早期腦損傷的確切機(jī)制仍然存在爭(zhēng)議。在涉及的多種機(jī)制中,細(xì)胞凋亡被認(rèn)定在早期腦損傷病理過(guò)程中發(fā)揮重要作用。越來(lái)越多的研究表明抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡可緩解蛛網(wǎng)膜下腔出血后早期腦損傷并改善神經(jīng)功能。因此,需要更進(jìn)一步探索凋亡的機(jī)制及其上游信號(hào)調(diào)控通路,從而開(kāi)發(fā)新的治療方法以改善蛛網(wǎng)膜下腔出血后患者的預(yù)后。磷酸二酯酶-4（Phosphodiesterase 4,PDE4）是一種高親和力的酶,能夠特異性水解cAMP的功能,其通常作為第二種信使調(diào)解一些細(xì)胞進(jìn)程。之前研究表明,在脊髓損傷,缺血性中風(fēng)和阿爾茨海默病等一系列中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷中,藥物抑制PDE4可發(fā)揮重要的神經(jīng)保護(hù)作用。近年來(lái)盡管大量的研究已經(jīng)表明磷酸二酯酶-4介導(dǎo)了腦損傷,但是潛在的機(jī)制尚未完全了解。最近的研究表明磷酸二酯酶-4能夠調(diào)節(jié)Sirtuin1（SIRT1）的表達(dá)和功能。SIRT1是（NAD+）依賴性蛋白脫乙酰酶的成員。越來(lái)越多... 

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【學(xué)位級(jí)別】：博士

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早期腦損傷的機(jī)制[Inl

學(xué)博士學(xué)位論文?正文碟酸二醋酶－４?（Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ?４，?ＰＤＥ４）是鱗酸二醋酶（ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓ）家族的一個(gè)亞型［１＇作為一種高親和力的酶，ＰＤＥ４能夠特異性水解環(huán)（ｃｙｃｌｉｃ?ａｄｅｎｏｓｉｎｅ?ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ，?ｃＡＭＰ）成５＇—單磷酸核苷，并使其有的活性；利用磷酸二酯酶將ｃＡＭＰ轉(zhuǎn)變?yōu)椋佟獑瘟姿岷塑帐牵悖粒停薪低緩剑郏保叮�。而ｃＡＭＰ通常作為第二信使，在接受各�?lèi)細(xì)胞外信號(hào)后可參與細(xì)胞進(jìn)程，保持細(xì)胞的生理活性，例如之前研究認(rèn)為ｃＡＭＰ能夠激活蛋（ｐｒｏｔｅｉｎ?ｋｉｎａｓｅ，?ＰＫＡ），將靶蛋白磷酸化，進(jìn)而調(diào)控下游的細(xì)胞反應(yīng)，例胞凋亡｜１７］１１８］。因此，當(dāng)機(jī)體受到損傷或應(yīng)激從而導(dǎo)致ＰＤＥ４升高時(shí)，加快ｃ解，平衡破壞后會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞的生理活性會(huì)發(fā)生相應(yīng)的破壞，嚴(yán)重者可導(dǎo)亡。從基因編碼的層面上分類(lèi)，ＰＤＥ４家族可以分為ＰＤＥ４Ａ、ＰＤＥ４Ｂ、ＰＤＤＥ４Ｄ４個(gè)亞型其中，不同亞型的ＰＤＥ４在不同的人體組織中有所不同，４Ａ主要分布在腦組織中［２（）］。??

大量出血，該處的血管結(jié)構(gòu)已無(wú)法辨認(rèn)。最終出血評(píng)分為６個(gè)部分出血分?jǐn)?shù)??之和。以上出血評(píng)分均由未參與本次研究的同課題組其他成員進(jìn)行操作并記錄。??（圖１）??、Ｊｆ?ｊ?＿?Ｌｉ??▼?Ｋｆｌｋｉ??圖１．?ＳＡＨ出血評(píng)分：０分－無(wú)出血；１分－少量點(diǎn)狀出血；２分－中等程度出血，血??管結(jié)構(gòu)依稀可以辨認(rèn)；３分－大量出血，該處的血管結(jié)構(gòu)已無(wú)法辨認(rèn)｜４１１。??１．２．６神經(jīng)功能障礙評(píng)分??ＳＡＨ模型構(gòu)建后，在相應(yīng)的時(shí)間點(diǎn)對(duì)大鼠的神經(jīng)功能障礙進(jìn)行評(píng)估，我們一??般采用的是Ｍｏｄｉｆｉｅｄ?Ｇａｒｃｉａ?Ｓｃｏｒｅ［４０］標(biāo)準(zhǔn)�？偣苍u(píng)估６個(gè)方面，每項(xiàng)３分，以下??是詳細(xì)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：（表１）??①


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