發(fā)布時間：2021-01-30 11:45

　　研究背景:重癥肌無力（myasthenia gravis,MG）是抗體介導(dǎo)的器官特異性自身免疫疾病,其特征在于抗乙酰膽堿受體（anti-acetylcholine receptor,anti-AChR）抗體與神經(jīng)肌肉接頭（neuromuscular junction,NMJ）的突觸后膜中的乙酰膽堿受體或相關(guān)分子結(jié)合,主要臨床表現(xiàn)為骨骼肌易疲勞和無力。MG的體液免疫發(fā)病機制包括濾泡輔助性T細胞（follicular helper T cells,Tfh）的異常增殖和生發(fā)中心（germinal center,GC）的形成。濾泡輔助型T（follicular helper T cells,Tfh）細胞,定義為CD4+CXCR5+ICOS+T細胞,主要作用是促進和維持生發(fā)中心（germinal center,GC）的形成并促進GC中B細胞的分化,輔助B細胞產(chǎn)生抗體,在體液免疫中發(fā)揮了重要的調(diào)節(jié)作用。其表面的趨化因子受體CXCR5促進Tfh細胞向GC的遷移。在MG患者中,胸腺增生與異位生發(fā)中心的形成相關(guān),從而促進胸腺中B細胞產(chǎn)生抗AChR的抗體。Toll樣受體9（toll-like recept... 

【文章來源】：山東大學(xué)山東省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：118 頁

【學(xué)位級別】：博士

【部分圖文】：

圖１．阻斷ＴＬＲ９信號通路抑制了?ＥＡＭＧ大鼠疾病的發(fā)展

?山東大學(xué)博士學(xué)位論文???（＊?ｐ?＜０．０５；?＊＊ｐ?＜０．０１；?＊＊＊ｐ＜０．００１）。??２．阻斷ＴＬＲ９信號通路減少了?ＥＡＭＧ大鼠體內(nèi)抗體的產(chǎn)生??ＭＧ是由抗體介導(dǎo)的自身免疫性疾病，故抗體的水平直接影響到臨床癥狀的嚴重程??度。在本實驗中，我們通過ＥＵＳＡ測量了?ＥＡＭＧ大鼠血清中抗Ｒ９７－１１６ＩｇＧ抗體，及??其亞型ＩｇＧｌ、ＩｇＧ２ａ和ＩｇＧ２ｂ抗體的水平。如圖２Ａ所示，與對照組相比，Ｈ１５４組??ＥＡＭＧ大鼠體內(nèi)?ＩｇＧ?（＊?ｐ?＜０．０５）、ＩｇＧ２ａ?（＊?ｐ?＜０．０５）和?ＩｇＧ２ｂ?（ｐ?＝?０．６２）水平降??低。另外我們還檢測到，強化免疫后血清中ＩｇＧ抗體的水平隨著疾病的進展而逐漸升??高（圖２Ｂ）。??Ａ??２５?，?？?ｃｏｎｔｒｏｌ??？？？?丄?？？？?？?Ｈ１５４??Ｓ?２．０－?？？？?■■?？??１?上：?？？？?＾?？？？??ＩＪ?１５＿?－?＿??＾?＞?？？？?？?■■??Ｔ－?Ｑ???■??ｏ?１０－?？？？??！?０．５－??０．０－＊?１?１?１?１???ＩｇＧ?ｌｇＧ１?ｌｇＧ２ａ?ｌｇＧ２ｂ??Ｂ??－０－?ｃｏｎｔｒｏｌ??１．４－?－？－?Ｈ１５４??１．２－??ｆ１。－?＂＂＂＂＂°??００．６－?卜??０．４－??０．２－??〇．〇－＊?１?１?１?１??１６?２６?３６?４６??ｄａｙｓ?ｐｏｓｔ?ｉｍｍｕｎｉｚａｔｉｏｎ??圖２．?Ｈ１５４降低了?ＥＡＭＧ大鼠體內(nèi)的抗體水平。（Ａ）?ＥＬＩＳＡ法檢測抗Ｒ－ＡｃｈＲ９７－ｌ?１６??

?山東大學(xué)博士學(xué)位論文???Ｔｉｌｌ細胞在促進Ｂ細胞增殖分化，促進ＧＣ形成及調(diào)節(jié)抗體親和力等方面發(fā)揮了關(guān)??鍵作用。為了探究Ｈ１５４對ＥＡＭＧ大鼠體液免疫作用，我們應(yīng)用流式細胞術(shù)檢測了??ＥＡＭＧ大鼠脾臟中的Ｔｆｈ細胞（定義為ＣＤ４＋ＣＸＣＲ５＋丨ＣＯＳ＋Ｔ細胞）和生發(fā)中心Ｂ細咆??（Ｂ２２０＋ＰＮＡ＋）的比例。如圖３Ａ所示，Ｈ１５４顯著降低了?ＥＡＭＧ大鼠脾臟ＣＤ４＋Ｔ細胞??中Ｔｆｌｉ細胞的比例（＊／７＜０．０５）。同時Ｈ１５４處理的ＥＡＭＧ大鼠脾臟ＧＣ中的Ｂ細胞比??例也明顯降低（＊ｐ?＜〇．〇５）（圖３Ｂ）。我們進一步通過免疫熒光法證實了?Ｈ１５４處理??組ＥＡＭＧ大鼠的ＧＣ中Ｂ細胞比例的降低（圖３Ｄ）。此外，我們還檢測了兩組大鼠體??液免疫的下游分子漿細胞的變化，然而并未發(fā)現(xiàn)顯著差異。以上結(jié)果表明，阻斷ＴＬＲ９??信號傳導(dǎo)可以有效的抑制ＥＡＭＧ大鼠脾臟內(nèi)體液免疫反應(yīng)（圖３Ｃ）。??Ｇａｔｅｄ?ｏｎ?ＣＤ４４?Ｔ?ｃｅｌｌｓ??Ａ????ｃｏｎｔｒｏｌ?Ｈ１５４?１〇??Ｂ，ｊ?〇４％?ｆ?０．８．??〇?ｉ〇２?ｔｏ３?ｉ〇４?ｉ〇９?〇?１０＾?ｉ〇３?ｉ〇４?ｔｏ５?ｃｏｎｔｒｏｌ?Ｈ１５４???？?ＣＸＣＲ５?＾?．??Ｓｐｌｅｅｎ??Ｂ?ｃｏｎｔｒｏｌ?Ｈ１６４?老?１０１?〇?２．０＾??？＊：?６．５％?１．５％?｜?８．?￣：￣?＾?＿ｎＳ??ｏ?ｉｏ＊?ｔｏ３?ｔｏ４?ｉｏ＊?ｏ?ｉ〇＊?ｔｏ４?ｉｏｆｔ?ｃｏｎｔｒｏｌ?Ｈ１５４?ｃｏｎｔｒｏｌ?Ｈ１５４??８２２０?Ｓｐｌｅｅｎ?Ｓｐｌｅｅｎ??Ｄ?ＰＮＡ?ＩｇＭ?ＰＮＡ?ＩｇＭ?


本文編號：3008840