研究目的:阿爾茲海默病（Alzheimer’s disease,AD）和帕金森病（Parkinson’s disease,PD）是神經(jīng)退行性疾病中最為常見的兩種疾病,在世界范圍內(nèi)影響著數(shù)千萬人,它們的發(fā)病分別與β-淀粉樣蛋白（Amyloid-β,Aβ）和α-突觸核蛋白（α-synuclein,αS）的聚集密切相關(guān)。尋找能夠抑制蛋白聚集的抑制劑是目前AD和PD治療領(lǐng)域最活躍的研究方向之一,有效的抑制劑在藥物研發(fā)方面扮演著關(guān)鍵的角色。近年來,多種實(shí)驗(yàn)（體外實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)）表明,兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)能夠減緩Aβ和αS纖維化動(dòng)力學(xué)進(jìn)程,抑制αS和Aβ的聚集,降低聚集體毒性。然而兒茶酚胺抑制αS和Aβ聚集、破壞αS和Aβ類纖維的分子機(jī)制尚不清晰。在本文中,我們研究了兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)對(duì)Aβ和αS聚集體結(jié)構(gòu)和聚集動(dòng)力學(xué)的影響,對(duì)比不同濃度下兒茶酚胺抑制Aβ和αS聚集的分子機(jī)制,為AD和PD的藥物設(shè)計(jì)提供了有用的線索。同時(shí),由于運(yùn)動(dòng)作為一種應(yīng)激,能夠影響兒茶酚胺的分泌,而運(yùn)動(dòng)作為一種現(xiàn)代社會(huì)公認(rèn)的促進(jìn)健康的方式,已經(jīng)證實(shí)能夠通過減少Aβ和αS聚集體的生成、促進(jìn)聚集體清除、抑制其神經(jīng)毒性等預(yù)防AD和PD... 

【文章來源】：上海體育學(xué)院上海市

【文章頁數(shù)】：117 頁

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【部分圖文】：

由β-和γ-分泌酶剪切APP所產(chǎn)生的Aβ跨膜片段：39-43個(gè)氨基酸[62]

酶剪切 APP 所產(chǎn)生的 Aβ跨膜片段：39ta peptide (Aβ), a 39-43 amino acid transmted from APP cleavage by β- and γ-secret

圖 2.3 淀粉樣蛋白聚集機(jī)制示意圖[64]。.3 Diagrammatic sketch of the mechanism for amyloid ag樣前體蛋白（Amyloid precursor protein, APP）水解氨基酸，主要有兩種存在形式：Aβ1-40和 Aβ1-42[65]（生成，并且分布于人體的血液，腦脊液和腦間質(zhì)液中互結(jié)合，少數(shù)以游離狀態(tài)存在，腦脊液中游離狀態(tài)的 倍。在人的腦脊液中，Aβ1-40的含量比 Aβ1-42高 10 倍比 Aβ1-42高 1.5 倍。雖然 Aβ1-40含量比 Aβ1-42高，但 A強(qiáng)[66-68]。Aβ單體呈無序狀態(tài)，但是聚集成淀粉樣纖疊結(jié)構(gòu)存在的（圖 2.2）[69]。淀粉樣蛋白質(zhì)的聚集，是物的過程，其中中間態(tài)低聚物的形成和成核過程相對(duì)長(zhǎng)過程相對(duì)較快（圖 2.3）[70-72]。成熟的淀粉樣纖維來越多的證據(jù)表明，聚集過程中產(chǎn)生的低聚體才是導(dǎo)素[73, 74]。近來抗 AD 新藥 Bapineuzumab 就是針對(duì)改，它的兩項(xiàng) III 期臨床試驗(yàn)的失敗，一方面表明了 Aβ面也說明改變 Aβ聚集早期階段的形貌才是更有效的β低聚集的結(jié)構(gòu)和聚集過程，是理解 Aβ毒性和 AD 發(fā)病典型的天然無序蛋白，蛋白結(jié)構(gòu)非常不穩(wěn)定，且不

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
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