研究背景和研究目的帕金森病(Parkinson's disease,PD)是全球范圍內(nèi)一種常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變,其發(fā)病率和患病率僅次于老年癡呆癥。帕金森病的發(fā)病與年齡因素相關(guān),老年患者多見,50歲之前的患者比較罕見。在超過60歲的人群中,帕金森病的患病率和發(fā)病率都迅速增加。研究表明,50-59歲人群帕金森病的患病率為107/10萬人,而70-79歲人群的帕金森病患病率可達(dá)到1087/10萬人。帕金森病的發(fā)病過程是一個慢性過程,早期帕金森病患者癥狀主要以非運(yùn)動癥狀為主,表現(xiàn)為嗅覺功能障礙、睡眠障礙、疼痛癥狀、疲倦、精神癥狀、認(rèn)知障礙以及自主神經(jīng)功能障礙等。隨著病情的進(jìn)展加重,帕金森病患者出現(xiàn)典型的運(yùn)動癥狀,包括走路步態(tài)不穩(wěn)、肌張力增高、運(yùn)動遲緩以及靜止性震顫等。帕金森病給社會帶來嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)損失,同時也造成帕金森病患者生活質(zhì)量下降。因此帕金森病已經(jīng)成為危害人類健康的主要疾病之一。帕金森病的進(jìn)展過程是一個長期的階段,從早期非運(yùn)動癥狀出現(xiàn)到后期典型的運(yùn)動功能障礙可以持續(xù)若干年,這段時期我們稱之為運(yùn)動癥狀前驅(qū)期。有學(xué)者研究表明運(yùn)動前驅(qū)期整個過程是帕金森病的病理發(fā)展的早期過程,早期階段黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)多巴胺能神經(jīng)元受影響小,并且機(jī)體存在相應(yīng)的代償機(jī)制,因此運(yùn)動癥狀不明顯。當(dāng)黑質(zhì)部位的多巴胺能神經(jīng)元減少在50%以上,以及紋狀體多巴胺水平減少在70%以上時,典型的運(yùn)動癥狀和全身癥狀開始出現(xiàn),帕金森病發(fā)展進(jìn)入晚期階段。運(yùn)動癥狀前驅(qū)期是帕金森病的治療寶貴時機(jī),有效的預(yù)防和治療方法可以延緩甚至逆轉(zhuǎn)帕金森病的進(jìn)展。帕金森病是一種復(fù)雜的神經(jīng)系統(tǒng)病變,其具體的發(fā)病機(jī)制目前尚不明確。遺傳因素、環(huán)境因素、年齡因素以及顱腦創(chuàng)傷病史等因素均與帕金森病發(fā)病有關(guān)。目前大量的流行病學(xué)和毒理學(xué)研究表明,環(huán)境因素特別是環(huán)境中各種神經(jīng)毒素與帕金森病的發(fā)病和進(jìn)展密切相關(guān)。帕金森病的發(fā)病和進(jìn)展主要有兩方面因素的參與,一是隨著年齡的增加,多巴胺能神經(jīng)元自發(fā)出現(xiàn)衰老死亡的情況。另外就是環(huán)境中的神經(jīng)毒素加速了多巴胺能神經(jīng)元衰老死亡的過程,使多巴胺能神經(jīng)元損失速度明顯加快。MPTP是最早被發(fā)現(xiàn)的可以導(dǎo)致帕金森病的神經(jīng)毒素,也正是MPTP的發(fā)現(xiàn)才引起人們對環(huán)境因素與帕金森病相關(guān)性的重視。MPTP本身沒有神經(jīng)毒性,但MPTP在人體內(nèi)被代謝為MPP+,MPP+在體內(nèi)主要的破壞目標(biāo)就是多巴胺能神經(jīng)元,抑制氧化呼吸鏈的線粒體復(fù)合物I的功能,從而使多巴胺能神經(jīng)元線粒體功能受損而發(fā)生氧化應(yīng)激。自從MPTP發(fā)現(xiàn)以來,越來越多的MPTP類似物被發(fā)現(xiàn),包括除草劑、生物堿以及β-咔啉類。本次課題研究的TaClo就是屬于β-咔啉類,與MPP+有著類似的結(jié)構(gòu)。TaClo是三氯乙烯在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物,并且因為三氯乙烯和TaClo均具有較好的脂溶性,比MPTP更容易被動的通過各種生物膜,TaClo的神經(jīng)毒性與MPP+相比更強(qiáng)。1995年,BringmannG.等首次發(fā)現(xiàn)TaClo可以導(dǎo)致帕金森病癥狀。TaClo在體內(nèi)由生物胺色胺(Ta)和三氯乙醛(Clo)自發(fā)合成,其中三氯乙醛是由三氯乙烯在體內(nèi)代謝產(chǎn)生的。三氯乙烯是一種常用的工業(yè)有機(jī)溶劑,經(jīng)常被應(yīng)用于農(nóng)藥、萃取劑以及洗滌劑等。自然環(huán)境中三氯乙烯的污染主要來源于工業(yè)廢水的隨意排放和空氣污染,長期的接觸三氯乙烯可以導(dǎo)致TaClo在人體內(nèi)自發(fā)合成。Kochen W.等追蹤研究了三位長期接觸三氯乙烯的帕金森病患者,發(fā)現(xiàn)三位患者血液內(nèi)TaClo水平均達(dá)到了納克級別。Gash DM.等也報道30名暴露于三氯乙烯長達(dá)8-33年不等的工人均患上了帕金森病。由于TaClo在體內(nèi)自發(fā)合成以后就難以代謝出體外,TaClo在機(jī)體內(nèi)的含量就會隨著暴露時間延長而升高,當(dāng)TaClo的神經(jīng)毒性作用積累到一定程度時,就會導(dǎo)致帕金森病典型的運(yùn)動癥狀。BringmannG.進(jìn)一步對TaClo進(jìn)行體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)TaClo破壞黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)多巴胺能神經(jīng)元與其破壞氧化呼吸鏈上線粒體復(fù)合物I有關(guān)。自TaClo的神經(jīng)毒性被發(fā)現(xiàn)以來,迅速引起了廣泛關(guān)注,許多體外和體內(nèi)實驗證實了TaClo可以破壞黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng),導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元減少,誘導(dǎo)帕金森病癥狀的出現(xiàn)。目前關(guān)于TaClo導(dǎo)致帕金森病發(fā)病機(jī)制的研究主要認(rèn)為TaClo抑制線粒體復(fù)合物I,誘導(dǎo)活性氧簇的產(chǎn)生,抑制線粒體功能有關(guān)。Bing G.等研究發(fā)現(xiàn),每天給予C57BL/6小鼠灌胃三氯乙烯,8個月后小鼠黑質(zhì)部位多巴胺能神經(jīng)元減少,并伴隨著小鼠黑質(zhì)部位出現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞活化的病理改變,并且這些病理改變并不是由TCE直接導(dǎo)致,而是由TCE在小鼠體內(nèi)代謝產(chǎn)物TaClo導(dǎo)致的。但是,綜合起來看TaClo具體如何破壞黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng),導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元丟失的分子生物學(xué)機(jī)制以及TaClo誘導(dǎo)黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)出現(xiàn)的病理改變過程仍缺乏進(jìn)一步的研究。本項研究通過體外和體內(nèi)實驗對TaClo通過何種途徑引起多巴胺能神經(jīng)元減少以及如何參與到帕金森病的病理發(fā)展過程進(jìn)行了初步研究,旨在為探求帕金森病的預(yù)防和治療方法提供新的思路。研究內(nèi)容第一部分:通過體外實驗研究TaClo對多巴胺能細(xì)胞系SH-SH5Y的細(xì)胞毒性作用,并研究TaClo引起細(xì)胞發(fā)生凋亡的途徑。第二部分:利用立體定向注射技術(shù)構(gòu)建TaClo大鼠帕金森病模型,探索在體內(nèi)環(huán)境下TaClo對黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)的毒性作用以及TaClo引起的病理改變,并初步研究抗氧化劑NAC對抗TaClo神經(jīng)毒性的效果。研究方法第一部分:1.利用CCK-8和細(xì)胞活力檢測方法,檢測TaClo對SH-SH5Y細(xì)胞系的細(xì)胞毒性作用,利用線粒體ROS熒光染色試劑盒以及線粒體膜電位JC-1染色試劑盒檢測不同濃度刺激下SH-SH5Y細(xì)胞系發(fā)生線粒體氧化應(yīng)激以及線粒體膜電位的情況。2.利用流式細(xì)胞術(shù)和TUNEL染色,檢測TaClo誘導(dǎo)SH-SH5Y發(fā)生凋亡的情況。3.利用Western Blot技術(shù)研究TaClo誘導(dǎo)SH-SH5Y發(fā)生凋亡的途徑和機(jī)制。第二部分:1.利用GEO公共數(shù)據(jù)庫中關(guān)于帕金森病患者黑質(zhì)部位基因差異性表達(dá)的數(shù)據(jù)集(GSE7621-GPL570),對帕金森病患者發(fā)病與氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)相關(guān)基因表達(dá)的關(guān)系進(jìn)行分析。2.利用立體定向注射技術(shù)將TaClo注射到雄性Wistar大鼠右側(cè)紋狀體部位,對照組大鼠注射溶劑。利用曠場實驗對Wistar大鼠模型進(jìn)行行為學(xué)檢測,并在造模后第28天利用液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)對模型大鼠紋狀體多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)水平進(jìn)行檢測,以此判斷Wistar大鼠帕金森病模型是否造模成功。3.利用Western blot、免疫熒光以及免疫組化染色實驗方法分別檢測實驗組和對照組大鼠黑質(zhì)部位酪氨酸羥化酶陽性細(xì)胞的減少情況,并通過Nissl染色技術(shù)觀察神經(jīng)損傷情況。4.利用流式細(xì)胞術(shù)通檢測實驗組和對照組黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)TH+細(xì)胞ROS水平,同時對黑質(zhì)部位進(jìn)行JC-1染色,觀察TaClo對線粒體膜電位的影響。5.利用免疫組化染色、RT-PCR以及western blot檢測黑質(zhì)部位小膠質(zhì)細(xì)胞活化情況以及IL-6、TNF-a、iNOS、Cox-2炎性因子表達(dá)情況和細(xì)胞凋亡蛋白Caspase-3及活化Caspase-3的表達(dá)情況。6.利用彌散張量成像技術(shù),對大鼠黑質(zhì)紋狀體通路系統(tǒng)進(jìn)行神經(jīng)纖維示蹤,并對黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)神經(jīng)纖維的ADC和FA值進(jìn)行對比分析,在活體情況下檢測TaClo對大鼠黑質(zhì)紋狀體通路的毒性作用。并利用LFB方法對黑質(zhì)部位進(jìn)行神經(jīng)纖維髓鞘進(jìn)行染色,觀察神經(jīng)髓鞘變化情況。7.對構(gòu)建成功的Wistar大鼠帕金森病模型給予抗氧化劑NAC干預(yù)后,利用western blot技術(shù)對NAC干預(yù)后的大鼠黑質(zhì)部位炎性因子水平以及凋亡蛋白變化進(jìn)行分析,初步研究抗氧化劑NAC對抗TaClo神經(jīng)毒性的效果。研究結(jié)果第一部分:1.TaClo以濃度梯度的方式抑制SH-SH5Y細(xì)胞的增殖和細(xì)胞活力,并誘導(dǎo)SH-SH5Y細(xì)胞系發(fā)生線粒體氧化應(yīng)激,使細(xì)胞線粒體ROS水平升高,并且使線粒體膜電位下降。2.流式細(xì)胞術(shù)顯示TaClo誘導(dǎo)SH-SH5Y細(xì)胞發(fā)生凋亡的比例增加,同時TUNEL染色結(jié)果也顯示TaClo誘導(dǎo)SH-SH5Y細(xì)胞發(fā)生凋亡。3.Western blot結(jié)果顯示TaClo誘導(dǎo)SH-SH5Y細(xì)胞Bax/Bcl-2比例增加,同時誘導(dǎo)Caspase-9以及Caspase-3活化,給予NAC抑制ROS后可以對抗TaClo的作用,說明TaClo誘導(dǎo)SH-SH5Y細(xì)胞發(fā)生線粒體凋亡。第二部分:1.通過分析GEO公共數(shù)據(jù)庫中關(guān)于帕金森病患者黑質(zhì)部位基因差異性表達(dá)的數(shù)據(jù)集(GSE7621-GPL570),發(fā)現(xiàn)帕金森病患者黑質(zhì)部位一些炎性因子與正常對比表達(dá)升高,包括IL-6、iNOS、Cox-2、NF-κB。同時與氧化應(yīng)激相關(guān)的一些基因的表達(dá)水平也明顯升高,包括GABPA和Keap 1。這些結(jié)果說明氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)與帕金森病發(fā)病相關(guān)。2.行為學(xué)檢測結(jié)果顯示造模手術(shù)后第21天和第28天,實驗組大鼠運(yùn)動軌跡明顯少于對照組大鼠,并且實驗組大鼠出現(xiàn)運(yùn)動遲緩癥狀,運(yùn)動范圍逐漸縮小。對實驗組和對照組大鼠紋狀體多巴胺水平檢測結(jié)果顯示實驗組大鼠多巴胺水平明顯低于對照組,據(jù)此判斷大鼠帕金森病模型造模成功。3.Western blot和免疫熒光以及免疫組化染色結(jié)果顯示實驗組大鼠黑質(zhì)部位TH+陽性細(xì)胞顯著減少。同時Niss1染色結(jié)果顯示實驗組黑質(zhì)部位Niss1小體減少,說明TaClo造成黑質(zhì)部位神經(jīng)損傷以及多巴胺能神經(jīng)元細(xì)胞的減少。4.流式細(xì)胞術(shù)檢測顯示實驗組大鼠黑質(zhì)TH+細(xì)胞的ROS水平與對照組相比顯著升高,同時JC-1染色結(jié)果顯示實驗組大鼠黑質(zhì)部位線粒體膜電位下降,結(jié)果說明TaClo誘導(dǎo)多巴胺能神經(jīng)元發(fā)生線粒體氧化應(yīng)激,同時造成黑質(zhì)部位發(fā)生早期凋亡。5.1ba-l免疫組化染色結(jié)果顯示TaClo誘導(dǎo)黑質(zhì)部位小膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生激活,同時RT-PCR和western blot結(jié)果顯示實驗組大鼠黑質(zhì)部位炎性因子IL-6、TNF-a、iNOS以及Cox-2在基因轉(zhuǎn)錄和蛋白表達(dá)水平與對照組相比均升高。結(jié)果說明TaClo誘導(dǎo)大鼠黑質(zhì)部位發(fā)生炎性反應(yīng)。6.彌散張量成像技術(shù)對黑質(zhì)紋狀體通路神經(jīng)纖維示蹤結(jié)果顯示,實驗組大鼠黑質(zhì)紋狀體通路神經(jīng)纖維明顯減少,對黑質(zhì)紋狀體通路神經(jīng)纖維進(jìn)行參數(shù)分析顯示實驗組ADC值顯著升高,說明神經(jīng)纖維橫向水分子彌散增加,與神經(jīng)纖維發(fā)生脫髓鞘改變相關(guān)。LFB神經(jīng)髓鞘染色結(jié)果顯示實驗組大鼠黑質(zhì)部位發(fā)生脫髓鞘改變。這些結(jié)果說明TaClo誘導(dǎo)帕金森病與其造成黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)神經(jīng)元脫髓鞘的病理改變相關(guān)。7.Western blot結(jié)果顯示NAC干預(yù)可以對抗TaClo的神經(jīng)毒性作用,減少炎性因子水平,同時降低凋亡相關(guān)蛋白的表達(dá),初步證實抗氧化劑對抗TaClo神經(jīng)毒性的效果。結(jié)論1.在體外環(huán)境下,TaClo激活內(nèi)源性線粒體凋亡途徑誘導(dǎo)SH-SH5Y細(xì)胞發(fā)生凋亡。ROS抑制劑可以減輕TaClo導(dǎo)致的細(xì)胞凋亡并且抑制TaClo誘導(dǎo)線粒體凋亡途徑的激活。2.在體內(nèi)環(huán)境下,神經(jīng)毒素TaClo通過介導(dǎo)氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)共同參與了帕金森病的進(jìn)展過程。TaClo誘導(dǎo)的多巴胺能神經(jīng)元線粒體氧化應(yīng)激以及小膠質(zhì)細(xì)胞異常激活促進(jìn)了多巴胺能神經(jīng)元凋亡。ROS抑制劑NAC的使用可以減輕TaClo誘導(dǎo)的炎性反應(yīng)和細(xì)胞凋亡。3.TaClo誘導(dǎo)黑質(zhì)紋狀體通路神經(jīng)纖維發(fā)生脫髓鞘病理改變,進(jìn)而導(dǎo)致紋狀體部位多巴胺水平下降,誘導(dǎo)帕金森病典型運(yùn)動癥狀的出現(xiàn)。
【學(xué)位單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類】：R742.5
【部分圖文】：
２４ｈ??圖４?ＳＨ－ＳＨ５Ｙ細(xì)胞線粒體ＲＯＳ水平檢測利用１００?ｙ?Ｍ的ＴａＣｌｏ處理ＳＨ－ＳＨ５Ｙ??細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞線粒體的ＲＯＳ水平隨ＴａＣｌｏ刺激時間的增加而升高。當(dāng)ＴａＣｌｏ??處理２４小時后，線粒體ＲＯＳ水平與對照組細(xì)胞相比明顯增加，說明ＴａＣｌｏ誘導(dǎo)??細(xì)胞發(fā)生明顯的線粒體氧化應(yīng)激。??３９??
圖５?ＳＨ－ＳＨ５Ｙ細(xì)胞厶的��！檢測Ａ中ｍ正常時，ＪＣ－１會以聚合物的形式集中在??線粒體基質(zhì)中，發(fā)出紅色的熒光。當(dāng)Ａ＾Ｆｍ下降時，ＪＣ－１以單體的形式存在，可??以發(fā)出綠色熒光，因此可以用紅綠熒光的相對比例來觀察ＡＴｍ的變化。１００?ｕ??Ｍ的ＴａＣｌｏ處理ＳＨ－ＳＨ５Ｙ細(xì)胞，我們發(fā)現(xiàn)隨著處理時間的增加，ＪＣ－１染色后線??粒體的紅色熒光逐漸減弱，而綠色熒光逐漸增加，說明ＴａＣｌｏ處理造成ＳＨ－ＳＨ５Ｙ??細(xì)胞么平！�。∠陆�。??
圖６?ＴａＣｌｏ誘導(dǎo)ＳＨ－ＳＨ５Ｙ細(xì)胞發(fā)生凋亡流式細(xì)胞術(shù)檢測細(xì)胞凋亡結(jié)果顯示，１００??ｙ?ＭＴａＣｌｏ處理ＳＨ－ＳＨ５Ｙ細(xì)胞２４小時后，發(fā)生凋亡的細(xì)胞比例與對照組相比明顯??增加，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。當(dāng)同時給予ＲＯＳ抑制劑ＮＡＣ干預(yù)后，發(fā)現(xiàn)ＴａＣｌｏ??誘導(dǎo)凋亡的細(xì)胞比例與ＴａＣｌｏ組發(fā)生凋亡的細(xì)胞比例相比下降。??
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2852934
