背景:肌萎縮性側(cè)索硬化(Amyotrophic lateral sclerosis,ALS)是一種致死性的神經(jīng)變性疾病,其特征為進(jìn)行性加重的肌肉萎縮和肌肉無力,該病是由于大腦皮層、腦干和脊髓前角的運(yùn)動神經(jīng)元的變性、丟失所致。迄今為止,ALS的確切發(fā)病機(jī)制尚未闡明,尚無有效的治療方法。在ALS人群中,90-95%的病人為散發(fā)性,稱為散發(fā)型ALS(sporadic ALS,sALS),另有5-10%有明顯的家族史,稱為家族型ALS(familial ALS,fALS),在fALS中約20%(總的ALS病人中約2%)與突變的Cu/Zn超氧化物歧化酶(SOD1)有關(guān)。目前認(rèn)為異常蛋白錯誤折疊形成聚集體,具有細(xì)胞毒性,是導(dǎo)致fALS疾病的機(jī)制之一。以往研究發(fā)現(xiàn)ALS發(fā)病比率男性高于女性,尤其是絕經(jīng)期前,這種差異更為明顯,預(yù)示著雌激素及其合成過程中的關(guān)鍵酶芳香化酶在ALS疾病的發(fā)生、發(fā)展中具有重要的作用。近年來,越來越多的證據(jù)證實雌激素在多種神經(jīng)變性疾病,包括ALS中具有神經(jīng)保護(hù)作用。芳香化酶(aromatase)是將雄激素催化合成雌激素的關(guān)鍵酶,多數(shù)觀點(diǎn)認(rèn)為芳香化酶因其產(chǎn)物雌激素的作用具有神經(jīng)保護(hù)作用。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中(central nervous system,CNS),來自卵巢的循環(huán)雌激素和通過芳香化酶合成的局部雌激素可能均具有神經(jīng)保護(hù)效果,包括提高運(yùn)動神經(jīng)元的存活,增加神經(jīng)營養(yǎng)因子。雌激素可能通過激活雌激素受體來發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。研究表明攜帶人SOD1-G93A(hSOD1-G93A)的轉(zhuǎn)基因小鼠可出現(xiàn)類似ALS病人的臨床及組織病理特征,因此,hSOD1-G93A轉(zhuǎn)基因小鼠得到廣泛應(yīng)用,成為研究ALS病理機(jī)制和治療策略的動物模型。在以往的研究中,我們實驗小組已經(jīng)探討了卵巢切除對hSOD1-G93A轉(zhuǎn)基因小鼠發(fā)病及行為學(xué)的影響,結(jié)果顯示卵巢切除可使hSOD1-G93A轉(zhuǎn)基因小鼠發(fā)病提前,但對平均壽命沒有影響;與對照組相比,卵巢切除的hSOD1-G93A小鼠體重顯著減輕提前4周,轉(zhuǎn)輪時間減少提前1周,說明雌激素可能推遲轉(zhuǎn)基因小鼠發(fā)病。目前關(guān)于雌激素對這個ALS動物模型影響的機(jī)制的研究少見。因此,在本研究中,我們應(yīng)用蛋白免疫印跡技術(shù)來檢測卵巢切除對hSOD1-G93A轉(zhuǎn)基因小鼠脊髓腰段芳香化酶和雌激素受體的蛋白表達(dá)水平,評估由M1型小膠質(zhì)細(xì)胞分泌的炎性因子腫瘤壞死因子α(TNF-α),M2型小膠質(zhì)細(xì)胞分泌的抗炎因子arginase-1和轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β),另外也分析卵巢切除對hSOD1-G93A小鼠腰Bcl-2和Bax蛋白表達(dá)水平的影響,探討雌激素介導(dǎo)的神經(jīng)保護(hù)作用的機(jī)制。為了探討芳香化酶對hSOD1-G93A轉(zhuǎn)基因影響機(jī)制,我們通過細(xì)胞轉(zhuǎn)染技術(shù),上調(diào)或敲減穩(wěn)轉(zhuǎn)hSOD1-G93A質(zhì)粒的NSC-34細(xì)胞株(hSOD1-G93A)芳香化酶基因的表達(dá),探討芳香化酶表達(dá)的變化對hSOD1-G93A細(xì)胞增殖、分化及細(xì)胞膜、線粒體損傷的影響;進(jìn)一步應(yīng)用蛋白免疫印跡的方法檢測凋亡標(biāo)記物cleaved-caspase-9、Bcl-2或Bax蛋白水平的變化,觀察芳香化酶對hSOD1-G93A細(xì)胞影響的機(jī)制;檢測芳香化酶對雌激素受體ER-α、ER-β及GPR30的影響,并應(yīng)用相應(yīng)的雌激素受體抑制劑ICI 182,780、G15或雌激素(雌二醇,E2)對轉(zhuǎn)染后的hSOD1-G93A細(xì)胞進(jìn)行干預(yù),研究芳香化酶對hSOD1-G93A細(xì)胞的影響機(jī)制。第一部分卵巢切除對hSOD1-G93A轉(zhuǎn)基因小鼠的影響機(jī)制目的:觀察卵巢切除對hSOD1-G93A轉(zhuǎn)基因雌性小鼠腰膨大的芳香化酶、雌激素受體及炎癥指標(biāo)、凋亡指標(biāo)表達(dá)的影響,探討雌激素介導(dǎo)的神經(jīng)保護(hù)作用的機(jī)制。方法:我們應(yīng)用hSOD1-G93A轉(zhuǎn)基因雄性小鼠和B6/SJL F1雌性小鼠交配產(chǎn)生的雌性子代作為實驗對象,子代小鼠約30天齡時剪取鼠尾尖進(jìn)行基因鑒定,明確子代小鼠是否攜帶hSOD1-G93A基因。9只5周齡的hSOD1-G93A小鼠隨機(jī)分成3個實驗組:卵巢切除組(OVX),假手術(shù)組(Sham),陽性對照組(NO-OVX)。陰性對照組(CON,n=3)是與實驗組小鼠年齡相同的非轉(zhuǎn)基因小鼠。OVX組小鼠在5周齡時行卵巢切除術(shù),Sham組小鼠卵巢保持完好。上述小鼠用于蛋白免疫印跡實驗。OVX組小鼠發(fā)病時其他組的小鼠同時新鮮取材,通過蛋白免疫印跡分析研究aromatase、ER-α、ER-β、GPR30、arginase-1、TGF-β1、TNF-α、IKKβ、IKBα、Bcl-2及Bax的表達(dá)特點(diǎn)。結(jié)果:1卵巢切除減少了hSOD1-G93A轉(zhuǎn)基因小鼠腰膨大芳香化酶表達(dá)。2卵巢切除降低hSOD1-G93A轉(zhuǎn)基因小鼠腰膨大ER-α的表達(dá),但對ER-β的表達(dá)未見明顯影響,然而卵巢切除和假手術(shù)均降低GPR30的表達(dá)。3卵巢切除降低hSOD1-G93A轉(zhuǎn)基因小鼠腰膨大抗炎因子arginase-1的表達(dá)水平;卵巢切除與假手術(shù)均降低TGF-β表達(dá)水平,提高TNF-α及IKKβ的表達(dá)水平;卵巢切除對IKBα的表達(dá)水平?jīng)]有影響。4卵巢切除下調(diào)hSOD1-G93A轉(zhuǎn)基因小鼠腰膨大抗凋亡蛋白Bcl-2的水平,但是卵巢切除與假手術(shù)均提高促凋亡蛋白Bax的表達(dá)。第二部分Cyp19a1過表達(dá)對穩(wěn)轉(zhuǎn)hSOD1-G93A的NSC-34細(xì)胞的保護(hù)作用目的:本研究的目的是在穩(wěn)轉(zhuǎn)hSOD1-G93A的NSC-34細(xì)胞中瞬轉(zhuǎn)Cyp19a1 cDNA質(zhì)粒探討芳香化酶表達(dá)增多對ALS的保護(hù)作用及其機(jī)制。方法:準(zhǔn)備轉(zhuǎn)染質(zhì)粒時首先將穩(wěn)轉(zhuǎn)hSOD1-G93A的NSC-34細(xì)胞(hSOD1-G93A)用含有0.25%EDTA-胰酶消化后均勻接種至六孔板。待細(xì)胞完全貼壁后將培養(yǎng)基換為無酚紅無血清的培養(yǎng)基,觀察細(xì)胞達(dá)到約60-70%的匯合度時,進(jìn)行Cyp19a1 cDNA質(zhì)粒及對照空質(zhì)粒的轉(zhuǎn)染。實驗需要ICI-182,780或G15進(jìn)行干預(yù)時,在轉(zhuǎn)染前半小時加入無酚紅無血清的培養(yǎng)基。在質(zhì)粒轉(zhuǎn)染48小時后,收集細(xì)胞使用RT-PCR法檢測轉(zhuǎn)染對照空質(zhì)粒組(CYP-E)及轉(zhuǎn)染Cyp19a1 cDNA質(zhì)粒組(Cyp19a1-Overexpression,CYP-OE)的Cyp19a1 m RNA的相對水平,并采用蛋白免疫印跡法測定hSOD1-G93A未轉(zhuǎn)染質(zhì)粒組(hSOD1-G93A)、CYP-E組及CYP-OE組芳香化酶的相對水平;收集細(xì)胞應(yīng)用透射電子顯微鏡觀察細(xì)胞中線粒體的改變,觀察細(xì)胞狀況;采用CCK-8的方法分別檢測各組細(xì)胞的活力;采用LDH法分別檢測各組的LDH活性,觀察各組細(xì)胞膜受損情況;應(yīng)用蛋白免疫印跡法對凋亡指標(biāo)cleaved-caspase-9、Bax、Bcl2及雌激素受體ER-α、ER-β和GPR30的表達(dá)進(jìn)行定量測定。使用ICI 182,780或G15阻斷相應(yīng)雌激素受體后再對上述凋亡指標(biāo)的表達(dá)情況進(jìn)行測定,了解芳香化酶通過影響哪一種雌激素受體對hSOD1-G93A細(xì)胞起保護(hù)作用。結(jié)果:1 Cyp19a1 cDNA質(zhì)粒轉(zhuǎn)染48小時后,CYP-OE組的Cyp19a1的mRNA及芳香化酶蛋白的相對水平明顯增高。2與對照組相比,CYP-OE組細(xì)胞的線粒體結(jié)構(gòu)相對完整,空泡變不明顯;細(xì)胞活力明顯增加,LDH活性降低。3與對照組相比,CYP-OE組細(xì)胞的cleaved-caspase-9和Bax表達(dá)水平下降、Bcl2的表達(dá)水平升高。4芳香化酶表達(dá)增多可增加ER-α和GPR30表達(dá),ICI 182,780可阻止芳香化酶的抗凋亡作用,G15不能。第三部分Cyp19a1敲減對穩(wěn)轉(zhuǎn)hSOD1-G93A的NSC-34細(xì)胞的影響目的:本研究目的是通過在穩(wěn)轉(zhuǎn)hSOD1-G93A的NSC-34細(xì)胞中瞬轉(zhuǎn)Cyp19a1 ShRNA質(zhì)粒探討芳香化酶表達(dá)減少對ALS的作用及其機(jī)制。方法:使用穩(wěn)轉(zhuǎn)hSOD1-G93A的NSC-34細(xì)胞(hSOD1-G93A),在準(zhǔn)備轉(zhuǎn)染質(zhì)粒時首先將hSOD1-G93A細(xì)胞用含有0.25%EDTA-胰酶消化后均勻接種至六孔板。待細(xì)胞完全貼壁后將培養(yǎng)基換為無酚紅無血清的培養(yǎng)基,觀察當(dāng)細(xì)胞達(dá)到約60-70%的匯合度時,進(jìn)行Cyp19a1 ShRNA質(zhì)粒及對照含RFP熒光的空質(zhì)粒的轉(zhuǎn)染。在質(zhì)粒轉(zhuǎn)染48小時后,使用RT-PCR法檢測轉(zhuǎn)染對照含RFP熒光的空質(zhì)粒組(E)及轉(zhuǎn)染Cyp19a1ShRNA質(zhì)粒組(ShRNA)Cyp19a1 mRNA的相對水平,并采用蛋白免疫印跡法檢測未轉(zhuǎn)染質(zhì)粒的hSOD1-G93A組(h SOD1-G93A)、E組及ShRNA組的芳香化酶蛋白的表達(dá)水平;采用CCK-8的方法分別檢測hSOD1-G93A組、E組及ShRNA組的細(xì)胞活力;采用LDH法分別檢測各組的LDH活性;收集細(xì)胞應(yīng)用透射電子顯微鏡觀察細(xì)胞中線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的改變,觀察細(xì)胞狀況;采用蛋白免疫印跡方法對各組凋亡指標(biāo)cleaved-caspase-9和Bcl2的表達(dá)及雌激素受體ER-α進(jìn)行測定。接著我們在轉(zhuǎn)染Cyp19a1 ShRNA質(zhì)粒的細(xì)胞培養(yǎng)基中同時加入Estradiol(E2),觀察芳香化酶表達(dá)量減少對凋亡的影響能否被E2逆轉(zhuǎn)。結(jié)果:1 ShRNA質(zhì)粒轉(zhuǎn)染可以減少Cyp19a1的mRNA及芳香化酶蛋白的表達(dá)水平。2與對照組相比,ShRNA組細(xì)胞損傷加劇,表現(xiàn)為線粒體腫脹明顯,線粒體嵴斷裂及消失明顯,空泡化明顯,細(xì)胞增殖活力下降,LDH活性增高。3與對照組相比,ShRNA組細(xì)胞cleaved caspase-9表達(dá)水平增加、Bcl2的表達(dá)水平下降,促進(jìn)hSOD1-G93A NSC-34細(xì)胞凋亡;ShRNA組ER-α表達(dá)水平下降。4與對照組相比,ShRNA+E2組cleaved caspase-9表達(dá)水平下降、Bcl2的表達(dá)水平升高。結(jié)論:1卵巢切除降低hSOD1-G93A轉(zhuǎn)基因小鼠腰膨大芳香化酶、ER-α的表達(dá),通過下調(diào)arginase-1及Bcl-2促進(jìn)炎癥和凋亡的發(fā)生。2芳香化酶表達(dá)增多可增強(qiáng)hSOD1-G93A細(xì)胞的增殖能力,減少細(xì)胞損傷,激活ER-α的表達(dá),通過抗凋亡機(jī)制,對h SOD1-G93A NSC-34細(xì)胞起到神經(jīng)保護(hù)作用。3芳香化酶表達(dá)減少可降低hSOD1-G93A細(xì)胞的增殖能力,增加細(xì)胞損傷,促進(jìn)細(xì)胞凋亡,調(diào)低ER-α表達(dá)水平;E2可逆轉(zhuǎn)芳香化酶減少引起的促凋亡作用。
【學(xué)位單位】：河北醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：R744.8
【部分圖文】：

圖1卵巢切除對hSOD1-G93A轉(zhuǎn)基因小鼠腰膨大芳香化酶及ER-α、ER-β及 GPR30 蛋白表達(dá)的影響Fig. 1 The effects of ovariectomy on the expression of ER-α、ER-βandGPR30 in the lumbar bulbar of hSOD1-G93A transgencic mice.Note: Western blotting showed that ovariectomy reduced the protein levelsof aromatase (A, B) and ER-α(C, D) but not ER-β expression (D, E), whileboth ovariectomy and the sham operation decreased GPR30 expression (D, F)in the lumbar spinal cord in hSOD1-G93A transgenic mice. *P<0.05 vs.CON.△P<0.05 vs. NO-OVX.#P<0.05 vs. Sham.

圖 2 卵巢切除對 hSOD1-G93A 轉(zhuǎn)基因小鼠腰膨大 arginase-1、TGF-β 及TNF-α 蛋白表達(dá)的影響Fig. 2 The effects of ovariectomy on the expression of arginase-1、TGF-βandTNF-αin the lumbar bulbar of hSOD1-G93A transgencic mice.Note: Western blotting showed that ovariectomy decreased the expression ofarginase-1 (A, B), and both ovariectomy and the sham operation reduced theexpression of TGF-β (A, C) and increased the expression of TNF-α (A, D).*P<0.05 vs. CON.△P<0.05 vs. NO-OVX.#P<0.05 vs. Sham.

圖 3 卵巢切除對 hSOD1-G93A 轉(zhuǎn)基因小鼠腰膨大 IKKβ 及 IKBα 蛋白表達(dá)的影響Fig. 3 The effects of ovariectomy on the expression of IKKβand IKBα in thelumbar bulbar of hSOD1-G93A transgencic mice.Note: Western blotting showed that ovariectomy increased the expression ofIKKβ (A, B) but had no effects on that of IKBα (C, D). *P<0.05 vs. CON.△P<0.05 vs. NO-OVX.

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