【摘要】：腦膠質(zhì)瘤是最常見的惡性原發(fā)性神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤,占惡性腦腫瘤的81%,是一種破壞性極強(qiáng)的顱內(nèi)腫瘤,并以其高度侵襲性而聞名。世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)依據(jù)其惡性程度,將神經(jīng)膠質(zhì)瘤分為I-IV級。多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(Glioblastoma multiforme,GBM)是WHO IV級膠質(zhì)瘤之一,其以腫瘤細(xì)胞的快速生長為特征,是最常見和最致命的成人腦腫瘤。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤常常位于腦皮層下部,呈浸潤性生長,并且侵入數(shù)個(gè)腦葉和深部大腦結(jié)構(gòu),與周圍正常腦組織無明顯界限。因此,在臨床實(shí)踐中,顯微手術(shù)難以完整分離和切除腫瘤組織,導(dǎo)致患者出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)且預(yù)后極差。迄今為止,化學(xué)治療已成為旨在解除腫瘤占位效應(yīng)的手術(shù)后的主要治療方式。然而,GBM經(jīng)常出現(xiàn)出化療耐藥性,使得患者在治療后的存活率和生存期皆不理想。腫瘤是一系列的全身反應(yīng)癥狀的系統(tǒng)性疾病,其主要特征是腫瘤細(xì)胞極快的生長速度和無限增殖的能力。微管在細(xì)胞生長周期中扮有重要角色,是治療腫瘤的重要靶點(diǎn)。由α-、β-tubulin蛋白異二聚體聚合而成的微管,是組成細(xì)胞骨架的基本元件。它在細(xì)胞增殖,細(xì)胞形態(tài)維持,細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)等細(xì)胞功能中扮有重要角色。在細(xì)胞增殖的DNA合成后期(G2期),由微管作為主要構(gòu)成成分的中心體于細(xì)胞兩級形成紡錘體,調(diào)節(jié)細(xì)胞有絲分裂,對維持染色體的穩(wěn)定起著重要的作用。當(dāng)微管結(jié)構(gòu)遭到破壞,紡錘體形成異常致使細(xì)胞正常生理功能紊亂,細(xì)胞分裂阻滯于G2期,無法正常進(jìn)入下一細(xì)胞周期,導(dǎo)致細(xì)胞死亡。α-tubulin作為組成微管結(jié)構(gòu)的異構(gòu)體之一,在人體內(nèi)存在有多種亞型。研究發(fā)現(xiàn),人體組織中至少有15種基因亞型編譯α-tubulin蛋白,最常見的有TUBA1A、TUBA1B、TUBA1C、TUBA3D、TUBA3E、TUBA4A、TUBA8等。不同的基因亞型在不同的組織中含量不同,也參與不同的細(xì)胞功能。值得關(guān)注的是,在最近的一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn),TUBA1B的表達(dá)量與肺癌患者的臨床預(yù)后密切相關(guān),說明TUBA1B是肺癌的癌基因。目前,未見TUBA1B在膠質(zhì)瘤患者中臨床信息分析的報(bào)道。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn),來自十字花科類植物的蘿卜硫素(sulforaphane,SFN)及其衍生物,在預(yù)防癌癥和抗腫瘤中發(fā)揮重要作用。它是迄今為止人類在自然植物中發(fā)現(xiàn)的抗癌能力最強(qiáng)的化合物。多項(xiàng)研究證實(shí),在包括肺癌,膀胱癌,皮膚癌,腎癌等多種腫瘤細(xì)胞中,SFN可以通過多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,抑制腫瘤細(xì)胞生長,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞死亡。SFN經(jīng)人體代謝可生成半胱氨酸蘿卜硫素(Sulforaphane-cysteine,SFN-Cys)和N-乙酰半胱胺酸蘿卜硫素(Sulforaphane-N-acetyl-L-cysteine SFN-NAC)等代謝物。在各組織中,SFN以其代謝物為主要存在形式。這些代謝物在人體內(nèi)具有更高的血漿濃度和更長的藥物半衰期。意味著它們可能具有更好的抗腫瘤效果。本研究使用SFN-NAC處理GBM細(xì)胞,發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞形態(tài)和增殖活性均受到抑制。在免疫印跡實(shí)驗(yàn)(Western blot)中,SFN-NAC下調(diào)腫瘤細(xì)胞α-tubulin表達(dá)。在激光掃描共聚焦顯微鏡實(shí)驗(yàn)中,可看到SFN-NAC促使腫瘤細(xì)胞微管結(jié)構(gòu)紊亂。這些結(jié)果表明:SFN-NAC破壞微管,抑制GBM細(xì)胞生長。自噬是所有的真核細(xì)胞中高度保守的自我維護(hù)機(jī)制,它通過降解清除細(xì)胞內(nèi)破壞的細(xì)胞器,錯(cuò)誤折疊的蛋白,長壽蛋白,細(xì)胞代謝產(chǎn)生的堆積物等物質(zhì),并再次循環(huán)利用,以達(dá)到細(xì)胞自身的健康狀態(tài)。自噬可分為大自噬(本文如無特別說明皆指大自噬),小自噬,分子伴侶介導(dǎo)的自噬三種模式。微管相關(guān)蛋白1輕鏈3蛋白(LC3)是細(xì)胞自噬水平的重要標(biāo)志。LC3偶聯(lián)到自噬體上以及胞漿內(nèi)LC3II/LC3I的比率,已被用來作為自噬水平評價(jià)和測定的公認(rèn)指標(biāo)。目前發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)調(diào)控自噬的通路有多種途徑,細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK1/2)作為重要的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子,可以通過調(diào)節(jié)自噬的相關(guān)蛋白而調(diào)控細(xì)胞自噬水平。本研究發(fā)現(xiàn),在SFN-NAC處理后,GBM細(xì)胞中無論ERK1/2磷酸化水平、LC3II/LC3I的比率還是α-tubulin的下調(diào)均遵循藥物計(jì)量反應(yīng)關(guān)系,同時(shí)使用ERK1/2通路抑制劑(PD98059)后,SFN-NAC引起的GBM細(xì)胞中LC3II/LC3I的比率上調(diào)和α-tubulin的下調(diào)均得到逆轉(zhuǎn),接著在GBM細(xì)胞轉(zhuǎn)染LC3 siRNA后,SFN-NAC引起的α-tubulin的下調(diào)也得到了逆轉(zhuǎn)。為了進(jìn)一步研究α-tubulin和LC3的關(guān)系,本研究使用激光掃描共聚焦顯微鏡技術(shù)和蛋白質(zhì)免疫共沉淀(Co-IP)技術(shù),發(fā)現(xiàn)SFN-NAC增強(qiáng)了細(xì)胞中LC3和α-tubulin的直接結(jié)合能力。透射電子顯微鏡技術(shù)也觀察到了SFN-NAC處理后的GBM細(xì)胞中,出現(xiàn)了標(biāo)志自噬的超微結(jié)構(gòu)。這些結(jié)果表明,在GBM細(xì)胞被SFN-NAC處理后,細(xì)胞通過激活ERK1/2通路調(diào)控細(xì)胞自噬水平,進(jìn)而調(diào)控細(xì)胞中α-tubulin的表達(dá)。自噬在腫瘤治療過程中扮演著重要角色。不同的細(xì)胞和不同的細(xì)胞時(shí)期中,自噬扮演的功能各不相同。研究發(fā)現(xiàn),一定程度的自噬可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的發(fā)展和轉(zhuǎn)移。而過度的細(xì)胞自噬可以導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡,這也稱之為II型細(xì)胞程序性死亡。為了進(jìn)一步研究SFN-NAC引起的自噬與腫瘤細(xì)胞侵潤和凋亡的關(guān)系。本研究使用侵襲實(shí)驗(yàn)(Transwell)檢測了SFN-NAC抑制腫瘤侵襲的能力,并用自噬選擇性抑制劑3-MA抑制細(xì)胞自噬,發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用SFN-NAC和3-MA后,GBM細(xì)胞的侵潤能力較單獨(dú)使用SFN-NAC下降更加明顯。隨后,利用Western blot檢測了細(xì)胞侵潤相關(guān)蛋白S100A4的表達(dá),證實(shí)SFN-NAC引起的細(xì)胞自噬促進(jìn)了S100A4的表達(dá)。同樣,SFN-NAC誘導(dǎo)的細(xì)胞的凋亡水平也在使用3-MA抑制自噬后較單獨(dú)使用SFN-NAC明顯上升。這些結(jié)果表明,在GBM細(xì)胞中,SFN-NAC引起的細(xì)胞自噬促進(jìn)了細(xì)胞侵潤,拮抗細(xì)胞凋亡。最后,利用中國腦膠質(zhì)瘤基因組(CGGA)數(shù)據(jù)庫和美國癌癥和腫瘤基因圖譜(TCGA)數(shù)據(jù)庫,分析預(yù)測了TUBA1B在膠質(zhì)瘤患者中與腫瘤級別和臨床預(yù)后的關(guān)系,并發(fā)現(xiàn)TUBA1B基因作為膠質(zhì)瘤患者的獨(dú)立預(yù)后因素而存在。這些結(jié)果驗(yàn)證了TUBA1B是膠質(zhì)瘤患者的癌基因之一。綜上所述,本研究通過膠質(zhì)瘤患者數(shù)據(jù)庫篩選出膠質(zhì)瘤癌基因TUBA1B,并且闡明了SFN-NAC下調(diào)GBM細(xì)胞α-tubulin蛋白的具體機(jī)制和自噬在細(xì)胞侵潤和凋亡中的作用。這作為SFN-NAC藥物抗GBM腫瘤的相關(guān)機(jī)制研究,為指導(dǎo)SFN-NAC日后的臨床應(yīng)用提供理論支持。第一部分N-乙酰半胱氨酸蘿卜硫素通過自噬調(diào)節(jié)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤U87MG和U373MG細(xì)胞中α-tubulin表達(dá)水平目的:膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是神經(jīng)系統(tǒng)中最常見的極差預(yù)后的原發(fā)性腦腫瘤,標(biāo)準(zhǔn)的臨床治療方案包括手術(shù)切除、化學(xué)聯(lián)合放射療法。在手術(shù)切除腫瘤后,化學(xué)藥物治療是最主要的方法,作為目前膠質(zhì)瘤化療唯一常用的化療藥物替莫唑胺(temozolomide,TMZ),因腫瘤經(jīng)常出現(xiàn)對其耐藥性,導(dǎo)致膠質(zhì)瘤患者的生存期極短。因此,急需尋找一種新的高效低毒的化療替代藥物。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn),日常十字花科類植物的食入,可有效降低癌癥的發(fā)病率,進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)其天然提取成分SFN是目前人類在自然界中發(fā)現(xiàn)的有效抗癌物。結(jié)果表明SFN通過破壞微管抑制膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞生長,N-乙酰半胱氨酸蘿卜硫素是SFN衍生物,也是SFN在人體內(nèi)的代謝產(chǎn)物,具有更長的半衰期和更好通過血腦屏障(BBB)的能力,可能會(huì)更有效的抑制腫瘤生長。本實(shí)驗(yàn)將研究SFN-NAC抑制膠質(zhì)母細(xì)胞瘤U87MG和U377MG細(xì)胞生長的機(jī)制和自噬在其中的扮演的作用角色。為日后的臨床應(yīng)用提供基礎(chǔ)理論支持。方法:利用細(xì)胞增殖活性實(shí)驗(yàn)(MTT)檢測SFN-NAC抑制膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞能力;利用倒置顯微鏡觀察細(xì)胞形態(tài)學(xué)變化;利用免疫印跡實(shí)驗(yàn)(Western blot)檢測細(xì)胞內(nèi)蛋白α-tubulin、LC3II/LCI比率和ERK磷酸化水平;利用免疫共沉淀實(shí)驗(yàn)(Co-IP)及免疫熒光細(xì)胞化學(xué)實(shí)驗(yàn)(Confocal)檢測LC3與α-tubulin結(jié)合能力;利用siRNA沉默技術(shù)敲低LC3表達(dá)。利用透射電子顯微鏡技術(shù)(TEM)觀察細(xì)胞內(nèi)自噬體,自噬溶酶體等細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)。結(jié)果:SFN-NAC抑制膠質(zhì)母細(xì)胞瘤U87MG和U373MG細(xì)胞增殖活性遵循劑量依賴關(guān)系;SFN-NAC改變U87MG和U373MG細(xì)胞形態(tài)遵循劑量依賴關(guān)系;SFN-NAC處理濃度為30μmol/L時(shí),U87MG和U373MG細(xì)胞無論形態(tài)還是細(xì)胞活力,皆出現(xiàn)明顯改變,因此本研究選取30μmol/L為后續(xù)實(shí)驗(yàn)研究濃度;Western blot顯示SFN-NAC下調(diào)α-tubulin,上調(diào)LC3II/LCI比率同時(shí)激活ERK磷酸化水平遵循劑量依賴關(guān)系;利用ERK通路抑制劑(PD98059)后,這些結(jié)果被逆轉(zhuǎn);利用LC3 siRNA轉(zhuǎn)染腫瘤細(xì)胞后,SFN-NAC引起的腫瘤細(xì)胞α-tubulin下調(diào)被逆轉(zhuǎn);Co-IP及Confocal結(jié)果顯示SFN-NAC增強(qiáng)LC3II與α-tubulin的結(jié)合能力。電鏡結(jié)果顯示,SFN-NAC增加細(xì)胞內(nèi)自噬體,自噬溶酶體的形成。第二部分N-乙酰半胱氨酸蘿卜硫素誘導(dǎo)的細(xì)胞自噬調(diào)節(jié)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤U87MG和U373MG細(xì)胞侵潤和凋亡目的:膠質(zhì)母細(xì)胞瘤作為惡性程度最高的腦腫瘤,具有極強(qiáng)的侵襲能力和極高的生長速率�？刂萍�(xì)胞侵襲和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡是治療腫瘤的重要策略。自噬作為細(xì)胞本身高度保守的自我降解代謝機(jī)制,在腫瘤的治療中扮有重要角色。研究顯示:在腫瘤治療過程中,自噬可促進(jìn)腫瘤耐藥性增加,拮抗凋亡,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞存活;自噬也可通過調(diào)控細(xì)胞上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化促進(jìn)侵潤;另一方面,過度的自噬可導(dǎo)致細(xì)胞自噬性程序死亡,也稱Ⅱ型程序性死亡。前期結(jié)果顯示,SFN及其部分衍生物可抑制膠質(zhì)母細(xì)胞瘤侵潤,促進(jìn)細(xì)胞凋亡。本實(shí)驗(yàn)將研究自噬在SFN-NAC抑制膠質(zhì)母細(xì)胞瘤U87MG和U373MG細(xì)胞中與腫瘤侵潤和凋亡的關(guān)系,為在臨床上應(yīng)用SFN-NAC治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者提供理論支持。方法:利用侵襲實(shí)驗(yàn)(Transwell)檢測SFN-NAC抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞侵襲能力;利用流式細(xì)胞術(shù)檢測SFN-NAC誘導(dǎo)凋亡能力。利用免疫印跡實(shí)驗(yàn)(Western blot)檢測細(xì)胞內(nèi)蛋白S100A4表達(dá);利用siRNA沉默技術(shù)敲低LC3表達(dá)。利用自噬選擇性抑制劑3-MA抑制腫瘤細(xì)胞自噬。利用透射電子顯微鏡技術(shù)(TEM)觀察細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)。結(jié)果:侵襲實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示:SFN-NAC(15μmol/L)抑制了U87MG和U373MG細(xì)胞侵潤能力,3-MA(2.5mmol/L)不改變腫瘤細(xì)胞侵潤能力。聯(lián)合使用SFN-NAC和3-MA后腫瘤細(xì)胞侵潤能力較單用SFN-NAC下降。通過Western blot檢測發(fā)現(xiàn):SFN-NAC實(shí)驗(yàn)濃度為30μmol/L時(shí),SFN-NAC誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞LC3II/LC3I比率上升、上調(diào)S100A4表達(dá),利用LC3 siRNA轉(zhuǎn)染腫瘤細(xì)胞后,SFN-NAC引起的腫瘤細(xì)胞S100A4表達(dá)上調(diào)被逆轉(zhuǎn)。凋亡實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示:SFN-NAC誘導(dǎo)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤凋亡并遵循劑量依賴關(guān)系。透射電鏡下可見細(xì)胞出現(xiàn)核固縮,核碎裂等凋亡特征現(xiàn)象。在SFN-NAC聯(lián)合加入3-MA處理腫瘤細(xì)胞后,細(xì)胞凋亡水平較單用SFN-NAC增強(qiáng)。第三部分利用高通量數(shù)據(jù)分析TUBA1B在膠質(zhì)瘤患者中的臨床意義目的:α-tubulin蛋白在人體內(nèi)有15種亞型,并被不同的mRNA編碼,它們分別是TUBA1A,TUBA1B,TUBA1C,TUBA3D,TUBA3E,TUBA4A,TUBA8等。TUBA1B作為其中之一,高表達(dá)于人膠質(zhì)瘤細(xì)胞中。同時(shí),在其它癌癥里,發(fā)現(xiàn)其與腫瘤分級,預(yù)后等臨床信息高度相關(guān)。為了闡明TUBA1B在膠質(zhì)瘤中表達(dá)與臨床意義,本研究利用臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行分析,并對其功能進(jìn)行預(yù)測。方法:分別使用T檢驗(yàn),Kaplan-Meier生存分析和Cox生存分析等數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)方法評估TUBA1B基因與膠質(zhì)瘤患者相關(guān)臨床信息關(guān)系。利用GO分析預(yù)測TUBA1B基因的功能,對于所有統(tǒng)計(jì)學(xué)方法,P0.05被認(rèn)為是有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果:TUBA1B表達(dá)量隨著膠質(zhì)瘤級別的增高而增高。生存分析中:高表達(dá)TUBA1B的患者的生存周期低于低表達(dá)TUBA1B的患者。TUBA1B與患病時(shí)的患者年齡,腫瘤分級及IDH突變類型共為患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。TUBA1B與細(xì)胞周期關(guān)系密切。結(jié)論1.SFN-NAC作為天然食物來源的抗腫瘤細(xì)胞的小分子物質(zhì),具有低毒高效的特點(diǎn),能夠破壞膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞微管結(jié)構(gòu)從而抑制腫瘤細(xì)胞生長。2.SFN-NAC在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞中,通過活化ERK1/2,調(diào)控細(xì)胞自噬,進(jìn)而下調(diào)α-tubulin表達(dá)。是SFN-NAC靶向膠質(zhì)瘤癌基因TUBA1B編譯的蛋白α-tubulin治療膠質(zhì)瘤的重要機(jī)制。3.SFN-NAC引起的細(xì)胞自噬促進(jìn)細(xì)胞侵潤,拮抗細(xì)胞凋亡。
【圖文】：

41圖 2 SFN-NAC 改變 U87MG 和 U373MG 細(xì)胞形態(tài)Fig.2 SFN-NAC induced GBM cell morphological alteration.The (A) U87MG and (B) U373MG cells were examined with Leica DMIRB Microscope at × 200 magnification. Cellstreated with various concentrations of SFN-NAC (0, 10, 20, 30, 40 and 50 μM) generated morphological changes.

圖3 SFN-NAC誘導(dǎo)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞自噬Fig.3 SFN-NAC induced autophagy in GBM cellsAutophagosomes and autophogelysomes were observed via transmissionelectron microscopy. Arrows indicate autophagosomes or autolysosomes, solidarrow indicates autophagosome and dotted arrow indicates autolysosome.Scale bar: (A-B, D-E: 1μm), (C, F: 0.5μm).
【學(xué)位授予單位】：河北醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R739.41;R730.2

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4 郭皖北;游離脂肪酸、脂代謝相關(guān)細(xì)胞因子與代謝綜合征的關(guān)系[D];中南大學(xué);2010年

5 趙鐵梅;N-乙酰半胱氨酸對銅綠假單胞菌生物被膜的抑制及與環(huán)丙沙星的協(xié)同作用[D];中國人民解放軍軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院;2009年

6 高偉;X射線對子宮內(nèi)膜及卵巢生殖功能影響的分子機(jī)制的研究[D];大連醫(yī)科大學(xué);2015年

7 王冰;游離脂肪酸增高致胰島β細(xì)胞功能紊亂的機(jī)理研究[D];中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué);2008年

8 周承藩;活性氧介導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在博萊霉素誘導(dǎo)上皮—間質(zhì)轉(zhuǎn)化及皮膚組織纖維化中的作用研究[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2013年

9 朱麗慧;早期斷奶仔豬腸細(xì)胞凋亡分子機(jī)理及營養(yǎng)調(diào)控研究[D];上海交通大學(xué);2014年

10 張立元;NAC對大鼠腎IRI誘導(dǎo)的腎小管上皮細(xì)胞凋亡的保護(hù)作用研究[D];山東大學(xué);2014年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 郭敏銀;孕期補(bǔ)充N-乙酰半胱氨酸對鎘誘導(dǎo)的胎盤內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和胎鼠生長發(fā)育遲緩的保護(hù)效應(yīng)[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2018年

2 王冰;N-乙酰半胱氨酸對PM_(2.5)慢性暴露致大鼠氣道粘液纖毛系統(tǒng)損傷的干預(yù)作用[D];河北醫(yī)科大學(xué);2018年

3 陳紅苗;鎘對河南華溪蟹的生殖毒性及N-乙酰半胱氨酸的保護(hù)作用研究[D];山西大學(xué);2017年

4 朱曉飛;N-乙酰半胱氨酸對自體脂肪移植成活率作用的研究[D];昆明醫(yī)科大學(xué);2017年

5 譚楠;N-乙酰半胱氨酸對大鼠亞硒酸鈉性白內(nèi)障防治作用的實(shí)驗(yàn)研究[D];鄭州大學(xué);2010年

6 劉曉萃;N-乙酰半胱氨酸抑制兔眼玻璃體切割術(shù)后晶狀體改變的研究[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2009年

7 張德文;抗氧化劑對膿毒癥大鼠腎臟功能保護(hù)作用的實(shí)驗(yàn)研究[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2011年

8 李璐璐;氧化應(yīng)激在間歇低氧致海馬神經(jīng)細(xì)胞損傷中自噬變化的機(jī)制研究[D];天津醫(yī)科大學(xué);2015年

9 閆軍燕;亞硒酸鈉誘導(dǎo)HepG2細(xì)胞胰島素抵抗的作用及機(jī)制研究[D];華中科技大學(xué);2015年

10 蘇東峰;N-乙酰半胱氨酸對糖尿病大鼠腎臟足細(xì)胞的保護(hù)作用及其機(jī)制研究[D];天津醫(yī)科大學(xué);2014年

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本文編號：2710662