發(fā)布時(shí)間：2020-06-03 10:18

【摘要】：第一部分:偏頭痛患者注意抑制功能的事件相關(guān)電位研究研究目的:以往研究表明偏頭痛患者易合并認(rèn)知功能下降,且慢性痛與注意功能變化之間互相影響。但是,目前關(guān)于偏頭痛患者注意功能的評(píng)價(jià)并未取得統(tǒng)一結(jié)果,偏頭痛與注意抑制功能之間的關(guān)聯(lián)尚缺乏直接證據(jù)。本研究擬運(yùn)用事件相關(guān)電位(ERP)技術(shù),通過(guò)注意網(wǎng)絡(luò)測(cè)試(ANT)和色詞stroop任務(wù)明確偏頭痛患者是否存在注意抑制功能受損,為偏頭痛慢性化的注意模型奠定基礎(chǔ)。研究方法:使用E-prime軟件編程為85名偏頭痛患者及41名年齡、性別、教育程度相匹配的健康被試進(jìn)行ANT測(cè)試和顏色詞stroop測(cè)試,并通過(guò)64導(dǎo)腦電圖放大器同時(shí)記錄其腦電活動(dòng)。通過(guò)E-prime軟件自動(dòng)記錄反應(yīng)時(shí)和正確率,統(tǒng)計(jì)分析評(píng)估其行為學(xué)特征。使用curry 7.0軟件對(duì)原始腦電進(jìn)行離線處理,疊加平均后得到其相應(yīng)的ERP成分,并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。研究結(jié)果:1.行為學(xué)方面,偏頭痛組較對(duì)照組在ANT測(cè)試及stroop任務(wù)中均表現(xiàn)出明顯的總反應(yīng)時(shí)延長(zhǎng),并且其執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)效率得分更高,但兩組的stroop效應(yīng)無(wú)明顯差別;2.ERP分析方面,偏頭痛組的N2、早期MFN和晚期MFN平均波幅均顯著小于對(duì)照組,且CZ導(dǎo)聯(lián)的P3波幅明顯小于對(duì)照組;3.合并allodynia(痛覺(jué)超敏)的偏頭痛患者較不合并者在執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)效率、N2波幅、P3波幅、早期MFN波幅和SP波幅上存在明顯差別。研究結(jié)論:1.行為學(xué)上,偏頭痛患者較健康對(duì)照?qǐng)?zhí)行力明顯下降,且執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)效率下降,說(shuō)明其存在注意抑制功能受損;2.腦電特征上,偏頭痛患者的注意抑制功能受損主要體現(xiàn)在沖突監(jiān)測(cè)階段,同時(shí)也存在一定程度的沖突解決能力損害;3.合并allodynia的偏頭痛患者注意抑制功能損害重于不合并者,側(cè)面驗(yàn)證了偏頭痛慢性化加重注意抑制功能損害的觀點(diǎn)。第二部分Toll樣受體4在大鼠硬腦膜炎性刺激所致的痛覺(jué)敏化中的作用研究目的:痛覺(jué)敏化是偏頭痛及其慢性化過(guò)程中的重要病生理環(huán)節(jié),但其具體機(jī)制還不明確。既往研究發(fā)現(xiàn),Toll樣受體4(TLR4)在神經(jīng)病理痛及嗎啡耐受中均有重要作用。本研究擬通過(guò)硬腦膜炎性刺激建立偏頭痛大鼠模型并探索TLR4在偏頭痛相關(guān)的痛覺(jué)敏化中的作用。研究方法:通過(guò)單次/多次(分為1、3、7天三個(gè)時(shí)間點(diǎn))炎癥湯(IS)刺激大鼠硬腦膜建立偏頭痛模型,且分別針對(duì)單次刺激組和七次刺激組設(shè)立TLR4特異阻斷(TAK-242)組。分別使用von-Frey纖維絲或熱盤(pán)測(cè)定大鼠眶周機(jī)械性痛覺(jué)閾值和后足熱刺激痛覺(jué)閾值,免疫熒光(IF)法測(cè)定三叉神經(jīng)傳導(dǎo)路相關(guān)腦區(qū)(三叉神經(jīng)節(jié)TG和三叉神經(jīng)頸復(fù)合體TCC)Fos表達(dá)情況。免疫印跡(WB)法和IF法測(cè)定相關(guān)腦區(qū)TLR4及其下游分子的表達(dá)情況,ELISA法測(cè)定炎性因子白介素1?(IL-1?)和腫瘤壞死因子α(TNF-α)的含量。此外,TCC區(qū)的小膠質(zhì)細(xì)胞和星型膠質(zhì)細(xì)胞的激活標(biāo)志物也通過(guò)WB法和IF法進(jìn)行檢測(cè),且腦內(nèi)BDNF(腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子)也通過(guò)ELISA法進(jìn)行檢測(cè)。研究結(jié)果:單次刺激中:1.IS組較對(duì)照組呈現(xiàn)時(shí)間依賴(lài)性的眶周機(jī)械性痛閾明顯下降,在刺激后4小時(shí)達(dá)到最低值,且可被TAK-242預(yù)先治療有效緩解,但二者后足熱刺激痛閾無(wú)明顯差別;2.IS組TG區(qū)和TCC區(qū)均出現(xiàn)Fos高表達(dá);3.較對(duì)照組,IS組大鼠腦內(nèi)TLR4表達(dá)水平無(wú)明顯變化,但TLR4下游分子表達(dá)增加,且IL-1?表達(dá)也升高,這些效應(yīng)可被TAK-242阻斷;4.IS組TCC區(qū)小膠質(zhì)細(xì)胞激活標(biāo)志物表達(dá)及BDNF含量均增高且可被TAK-242阻斷,但星型膠質(zhì)細(xì)胞激活標(biāo)志物表達(dá)無(wú)明顯變化。在多次刺激中:1.IS多次刺激的過(guò)程中大鼠眶周皮膚機(jī)械性痛閾進(jìn)行性下降且可被TAK-242阻斷,但后足熱刺激痛閾無(wú)明顯變化;2.IS刺激組的各時(shí)間點(diǎn)(IS-1、IS-3、IS-7)均出現(xiàn)TG和TCC區(qū)Fos表達(dá)增加,TAK-242可阻斷該效應(yīng);3.IS-1、IS-3、IS-7三組均出現(xiàn)了TLR4下游分子和IL-1?表達(dá)增加,但是僅IS-7組大鼠出現(xiàn)腦內(nèi)TLR4表達(dá)水平增加;4.IS-1、IS-3、IS-7三組均出現(xiàn)TCC區(qū)小膠質(zhì)細(xì)胞激活標(biāo)志物表達(dá)及BDNF含量均增高且IS-1組小膠質(zhì)細(xì)胞激活明顯多于IS-7組,而星型膠質(zhì)細(xì)胞激活增加僅存在與IS-3和IS-7組,兩種膠質(zhì)細(xì)胞的激活均可被TAK-242阻斷;5.免疫熒光雙標(biāo)發(fā)現(xiàn)TLR4與神經(jīng)元和小膠質(zhì)細(xì)胞均有共表達(dá),但并未發(fā)現(xiàn)TLR4與星型膠質(zhì)細(xì)胞的共表達(dá)。研究結(jié)論:1.急性硬腦膜炎性刺激所致的時(shí)間依賴(lài)性的痛閾下降與TLR4傳導(dǎo)通路激活有關(guān);2.反復(fù)硬腦膜炎性刺激所致的進(jìn)行性痛閾下降與TLR4受體上調(diào)及其信號(hào)傳導(dǎo)引起的炎癥反應(yīng)擴(kuò)大有關(guān);3.硬腦膜炎性刺激可導(dǎo)致序貫性的小膠質(zhì)細(xì)胞和星型膠質(zhì)細(xì)胞激活,TLR4既參與調(diào)節(jié)神經(jīng)元功能狀態(tài)也可通過(guò)調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞影響神經(jīng)免疫反應(yīng),兩方面作用共同促進(jìn)痛覺(jué)敏化;4.TAK-242通過(guò)阻斷TLR4信號(hào)傳導(dǎo)可有效緩解硬腦膜炎性刺激所致的痛覺(jué)敏化。
【圖文】：

24 小時(shí)且測(cè)試后 3 天內(nèi)未有頭痛發(fā)作；測(cè)試前未服用咖啡、酒精神狀態(tài)的藥物，且平素未使用頭痛急性期或預(yù)防性治療藥焦慮情緒，即漢密爾頓抑郁/焦慮量表（HAMD/HAMA）評(píng)估視力正常或是經(jīng)矯正后達(dá)正常水平，無(wú)色盲、色弱等；簽署知情。頭痛患者/健康對(duì)照排除標(biāo)準(zhǔn)：偏頭痛患者除偏頭痛以外還伴有慢性疼痛狀態(tài)，健康者對(duì)照者平素有頭痛或慢性疼痛等狀況史需長(zhǎng)期服藥；既往有精神疾病病史或其它影響認(rèn)知功能的神聽(tīng)力或是視力障礙，經(jīng)矯正后仍然不能達(dá)到正常水平；不能良驗(yàn)流程照上述納入/排除標(biāo)準(zhǔn)，偏頭痛患者在頭痛專(zhuān)病門(mén)診招募，并同健康者，對(duì)于每個(gè)被試者具體的操作流程如圖 2-1 所示。

第二章 偏頭痛患者注意抑制功能的事件相關(guān)電位研究2.2.4 實(shí)驗(yàn)方法2.2.4.1 E-prime 編程 ANT使用 E-prime 軟件進(jìn)行編程，共三種線索條件：①無(wú)提示；②無(wú)效提示，箭頭出現(xiàn)前屏幕中央出現(xiàn)星號(hào)；③有效提示，可提示箭頭有效空間位置的星號(hào)；共兩種任務(wù)條件：一致條件，目標(biāo)箭頭與干擾箭頭方向一致；不一致條件，目標(biāo)箭頭與干擾箭頭方向相反；每種條件呈現(xiàn)比例相等。單次試次實(shí)驗(yàn)流程如圖 2-2 所示，先呈現(xiàn)注視點(diǎn) 400-1600ms 不等（隨機(jī)），呈現(xiàn)線索刺激 100ms，呈現(xiàn)注視點(diǎn)400ms，呈現(xiàn)任務(wù)刺激直到被試做出按鍵反應(yīng)（不長(zhǎng)于 1700ms），然后再次出現(xiàn)注視點(diǎn)，，每個(gè)試次總時(shí)長(zhǎng)為 3500ms。針對(duì)目標(biāo)箭頭的朝向分別點(diǎn)擊鼠標(biāo)的左鍵和右鍵（要求被試雙手食指分別置于鼠標(biāo)左鍵和右鍵），要求被試準(zhǔn)確并快速的做出反應(yīng)。
【學(xué)位授予單位】：南開(kāi)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類(lèi)號(hào)】：R747.2

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本文編號(hào)：2694683