【摘要】：RNA結(jié)合蛋白種類較多,其可以結(jié)合單鏈或者雙鏈RNA,在眾多的細(xì)胞生物學(xué)進(jìn)程中扮演重要角色,特別在轉(zhuǎn)錄后水平對(duì)基因表達(dá)有很重要的調(diào)控作用。它幾近完全地參與了 RNA的代謝過(guò)程:經(jīng)由構(gòu)成核糖核蛋白復(fù)合物,它可以調(diào)控RNA的成熟,剪接,運(yùn)輸,多聚腺苷酸化,mRNA(message RNA)的穩(wěn)定性,mRNA的翻譯等等。目前有報(bào)道指出,當(dāng)一些RNA結(jié)合蛋白表達(dá)異�；蛘甙l(fā)生突變,其可能參與一些惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展。UNR(Upstream-ofN-Ras),在哺乳動(dòng)物中也被稱作是 CSDE1(Cold Shock Domain containing E1)是一種具有五個(gè)保守冷休克結(jié)構(gòu)域的RNA結(jié)合蛋白,其主要參與調(diào)控細(xì)胞生理進(jìn)程中mRNA的穩(wěn)定性,mRNA的翻譯等過(guò)程。然而最近一些報(bào)道指出,UNR在人黑色素瘤中具有較高的蛋白表達(dá)水平并促進(jìn)黑色素瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移;其較高的表達(dá)水平可以作為胰腺導(dǎo)管腺癌預(yù)后理想的分子標(biāo)志物。但是,UNR是否在人神經(jīng)膠質(zhì)瘤中具有功能還是未知的。在我們的研究結(jié)果中,發(fā)現(xiàn)UNR在神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞和病人組織樣本中呈較高的表達(dá)水平。并且,敲低UNR可以明顯的抑制腫瘤細(xì)胞的遷移能力但不影響其細(xì)胞增殖。通過(guò)分析已公開的UNR在人黑色素瘤中的iCLIP-seq,RNA測(cè)序和核糖體印記測(cè)序這一系列測(cè)序數(shù)據(jù),我們?cè)谏窠?jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞中通過(guò)RNA免疫沉淀和生物素標(biāo)記的RNA pull down實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了 UNR可以結(jié)合PTEN和核糖體蛋白R(shí)PL9mRNA的3'UTR。同時(shí),我們發(fā)現(xiàn)敲低UNR可以抑制RPL9的表達(dá)。RPL9在人神經(jīng)膠質(zhì)瘤中高表達(dá),利用siRNA敲低RPL9,腫瘤遷移侵襲有關(guān)的標(biāo)志物Vimentin的表達(dá)有明顯的下調(diào)。這提示RPL9可能通過(guò)一定的機(jī)制參與調(diào)控了膠質(zhì)瘤細(xì)胞的侵襲遷移。本研究首次在膠質(zhì)瘤細(xì)胞中揭示了 RNA結(jié)合蛋白UNR的功能,并且發(fā)現(xiàn)了它可以調(diào)控核糖體蛋白R(shí)PL9的表達(dá)。這為我們更進(jìn)一步研究膠質(zhì)瘤的發(fā)展提供了新思路。
【圖文】：

是這在＿＋／－雜合小鼠的表型上并沒(méi)有所表現(xiàn)［６］。另一方面，ｉＶ－ｒｍ基因的表逡逑達(dá)變化對(duì)ＷＶｉ？基因的表達(dá)也沒(méi)有影響［７］。現(xiàn)代生物測(cè)序技術(shù)發(fā)現(xiàn)，ｔ／Ｍ？具有六逡逑個(gè)轉(zhuǎn)錄本，它們?cè)冢蔡?hào)，，３號(hào)和６號(hào)外顯子上有所不同，如圖２所示。之前的一逡逑項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，缺少６號(hào)外顯子的２號(hào)轉(zhuǎn)錄本與１號(hào)轉(zhuǎn)錄本相比在除了大腦以外的逡逑一些實(shí)驗(yàn)所用組織中均具有較高的表達(dá)水平［８］。除此之外，ＵＮＲ的２號(hào)蛋白異逡逑構(gòu)體，其對(duì)應(yīng)的轉(zhuǎn)錄本缺少６號(hào)外顯子而使得蛋白異構(gòu)體缺少３１個(gè)氨基酸［９］。逡逑該異構(gòu)體與１號(hào)異構(gòu)體相比，在發(fā)揮刺激人類鼻病毒（ＨＲＶ－２）邋ＩＲＥＳ處的翻譯逡逑起始過(guò)程中具有更高的生物學(xué)活性［１（）］。逡逑Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔ邋ｖａｒｉａｎｔ邐Ｅｘｏｎ邋ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ逡逑４邐１邋１邋｜邐２邐１邋３邋１邋４邋１邋５邋１邋６邋１邋７邋１邐８－２１邐｜邋４３３０邋ｎｔ逡逑３邐１邋１邋｜邐２邐１邋３邋１邋４邋［邋Ｓ邋１邋７邋｜邐８－２１邐｜邋４２３７邋ｎｔ逡逑１邐１邋１邋ｊ邋２邋Ｉ邋４邋１邋５邋Ｉ邋６邋１邋７邋１邐８－２１邐丨邋４１８３邋ｍ逡逑２邐１邐１邋｜邐２邐１邋４邋１邋５邋｜邋７邋１邐８－２１邐＼邋４０９０邋ｎｔ逡逑５邋｜邋１邋ｊ邋４邋１邋５邋１邋６邋１邋７邋１邐８－２１邐￣｜邋３７９６邋ｎｔ逡逑６邐１邐１邋１邋４邋１邋５邋１邋７邋１邐８－２１邐１邋３７０３邋ｎｔ逡逑圖２邋ＭＶｉ？各轉(zhuǎn)錄本的情況逡逑２．邋ＵＮＲ的生物學(xué)功能逡逑ＵＮＲ在基因表達(dá)調(diào)控中兼?zhèn)渲喾N功能

蛋白（ＳＸＬ）邋—起，要抑制劑量補(bǔ)償復(fù)合物中ｍｓｌ－２的翻譯，它們通過(guò)結(jié)合在逡逑ｍｓｌ－２的３’ＵＴＲ來(lái)抑制其翻譯，進(jìn)而來(lái)抑制雌性生物中Ｘ染色體的劑量補(bǔ)償［１５，１６］，逡逑如圖３所示。逡逑３＇邋ＵＴＲ逡逑＂Ｐ，０逡逑４３Ｓ邐１邐ｅｌＦ４Ｇ邋｜逡逑５．ＵＴＲ逡逑圖３邋ＵＮＲ作用于ｍｓｌ－２邋ｍＲＮＡ的３’ＵＴＲ模式圖逡逑除此之外，在近期的一項(xiàng)研宄中，通過(guò)利用ＵＮＲ在人黑色素瘤中的ｉＣＬＩＰ－ｓｅｑ，逡逑ＲＮＡ測(cè)序和核糖體印跡測(cè)序這一系列測(cè)序數(shù)據(jù)的生物信息學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)ＵＮＲ逡逑可能在翻譯的延伸或者終止中發(fā)揮著重要作用［１７］。總而言之，ＵＮＲ作為一個(gè)逡逑ｍＲＮＡ調(diào)節(jié)因子，其發(fā)揮什么樣的功能取決于其靶向結(jié)合哪種ｍＲＮＡ和細(xì)胞的逡逑類型。逡逑ＵＮＲ也介入一些正常的生理過(guò)程中。近年來(lái)一些報(bào)道指出，ＵＮＲ參與神經(jīng)元逡逑的遷移，敲低ＵＮＲ會(huì)阻滯小腦前神經(jīng)元朝目標(biāo)區(qū)域的遷移ＵＮＲ參與維持人逡逑類胚胎千細(xì)胞處于未分化的狀態(tài)［１９］；邋ＵＮＲ還阻滯小鼠胚胎干細(xì)胞向原始內(nèi)胚層逡逑的分化［２（）］。逡逑３．ＵＮＲ與疾病逡逑ＵＮＲ與某些疾病的發(fā)生發(fā)展也有密切關(guān)系
【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R739.4

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本文編號(hào)：2693036