【摘要】：目的:本研究旨在闡明蘋果酸酶2(Malic enzyme,ME2)對人腦膠質(zhì)瘤細胞前神經(jīng)-間質(zhì)轉(zhuǎn)化的作用及其機制,為腦膠質(zhì)瘤的診斷和治療提供新的思路。方法:(1)應(yīng)用數(shù)據(jù)庫分析臨床標本中ME2 mRNA表達與腦膠質(zhì)瘤以及病人生存期之間的相關(guān)性;運用人蛋白數(shù)據(jù)庫和免疫組化技術(shù)分析病人腫瘤組織內(nèi)ME2蛋白的表達模式;(2)應(yīng)用Real-time PCR和免疫印跡法分別檢測4種人腦膠質(zhì)瘤細胞株(U251MG、U87MG、LN229、SW1783)中ME2與間質(zhì)表型標志物(Met、YKL-40)和前神經(jīng)表型標志物(OLIG2)表達水平,并分析其相關(guān)性;(3)采用平板細胞克隆形成實驗和CCK-8(Cell Counting Kit-8)法分別評價細胞的克隆形成能力和增殖能力;(4)采用Transwell遷移實驗和劃痕實驗檢測細胞的遷移能力,Transwell侵襲實驗檢測侵襲能力;(5)使用免疫印跡法、免疫熒光和化學(xué)發(fā)光法分析ME2對腦膠質(zhì)瘤細胞前神經(jīng)-間質(zhì)轉(zhuǎn)化及脂質(zhì)代謝的作用。結(jié)果:(1)臨床數(shù)據(jù)顯示腦膠質(zhì)瘤中ME2 mRNA表達水平高于正常腦組織,與病人總生存期呈負相關(guān);人蛋白數(shù)據(jù)庫和組織芯片結(jié)果都顯示惡性腦膠質(zhì)瘤中ME2蛋白表達水平高于正常腦組織與低等級膠質(zhì)瘤;(2)SW1783和U251MG細胞中ME2及間質(zhì)表型標志物表達水平低于LN229和U87MG細胞,而前神經(jīng)表型標志物表達水平則高于LN229和U87MG細胞;(3)在SW1783和U251MG中上調(diào)ME2的表達,細胞相對增殖率和克隆形成能力、細胞遷移、侵襲能力增強;在LN229和U87MG中下調(diào)ME2的表達,其作用則相反;(4)在SW1783和U251MG中上調(diào)ME2的表達,細胞上皮表型標志物E-cadherin和前神經(jīng)表型標志物OLIG2表達水平降低,而間質(zhì)表型標志物N-ca、Met和YKL-40等的表達水平明顯升高,且促進了脂質(zhì)代謝由ACLY途徑向ACSS2途徑轉(zhuǎn)換;在LN229和U87MG中下調(diào)ME2的表達,細胞E-ca和OLIG2表達水平升高,N-ca,Met和YKL-40等表達水平明顯降低,且促進脂質(zhì)代謝由ACSS2途徑向ACLY途徑轉(zhuǎn)換。結(jié)論:(1)ME2的表達與腦膠質(zhì)瘤間質(zhì)表型正相關(guān),與生存期負相關(guān);(2)ME2促進腦膠質(zhì)瘤細胞增殖、遷移和侵襲,以及前神經(jīng)-間質(zhì)轉(zhuǎn)化;(3)ME2促進腦膠質(zhì)瘤細胞的脂質(zhì)代謝重編程。本研究結(jié)果探明了ME2對腦膠質(zhì)瘤細胞的前神經(jīng)-間質(zhì)轉(zhuǎn)化的作用,及其對腦膠質(zhì)瘤細胞脂質(zhì)代謝重編程的影響,為臨床治療提供了新的思路和理論基礎(chǔ)。
【圖文】：

氧引起 ME2 的高表達，抑制 PDH 活性，，進而抑制脂質(zhì)合成的 ACLY 途徑；而ME2 的高表達促進了線粒體 NADPH 的產(chǎn)生，抑制了 ROS，并促進 SREBP-1 的核轉(zhuǎn)位，活化 ACSS2 途徑，從而引起脂質(zhì)合成途徑的轉(zhuǎn)變，最終導(dǎo)致了 GBM發(fā)生前神經(jīng)-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（圖 1.1）。

技術(shù)路線
【學(xué)位授予單位】：江蘇大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R739.41

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本文編號：2675422