【摘要】：第一部分外源性神經(jīng)節(jié)苷脂導(dǎo)致吉蘭-巴雷綜合征的臨床特征背景與目的:雖然神經(jīng)節(jié)苷脂導(dǎo)致吉蘭-巴雷綜合征(Guillain-Barrésyndrome,GBS)早在歐洲國家中有報道。作為一種神經(jīng)營養(yǎng)藥物,神經(jīng)節(jié)苷脂目前仍在國內(nèi)廣泛應(yīng)用,但神經(jīng)節(jié)苷脂所致GBS國內(nèi)罕見報道;此外,神經(jīng)節(jié)苷脂相關(guān)性GBS與非神經(jīng)節(jié)苷脂相關(guān)性GBS的臨床特征對比亦罕有報道。方法:研究對2013年陸續(xù)發(fā)現(xiàn)的7例應(yīng)用外源性神經(jīng)節(jié)苷脂導(dǎo)致GBS者與同期就診的77例非外源性神經(jīng)節(jié)苷脂GBS患者的臨床特征進(jìn)行對比。結(jié)果:外源性神經(jīng)節(jié)苷脂導(dǎo)致GBS組及非外源性神經(jīng)節(jié)苷脂GBS組患者的平均年齡、腦脊液蛋白量以及腦神經(jīng)受累情況均不存在明顯差異,但兩組患者的疾病嚴(yán)重程度存在明顯差異:另外前者的Hughes Functional Grading Scale(HFGS)評分高于后者(4.9±0.4 vs 3.6±1.0,p0.001),且外源性神經(jīng)節(jié)苷脂導(dǎo)致GBS組Medical Research Council(MRC)總分(7.7±5.5 vs 36.9±14.5,p0.001)較低,提示外源性神經(jīng)節(jié)苷脂導(dǎo)致GBS組疾病嚴(yán)重程度較重。另外,外源性神經(jīng)節(jié)苷脂導(dǎo)致GBS患者呼吸衰竭發(fā)生比率較高(85.7%vs 15.6%,p0.01),同樣說明疾病嚴(yán)重程度較重。通過對兩組患者治療后出院時的HFGS及MRC評分比較發(fā)現(xiàn):外源性神經(jīng)節(jié)苷脂導(dǎo)致GBS組患者的短期預(yù)后差(HFGS:4.3±0.5 vs 2.8±1.1;MRC:17.3±12.9 vs 46.0±13.9,both p0.001)。7例外源性神經(jīng)節(jié)苷脂導(dǎo)致GBS患者的神經(jīng)電生理改變均提示為軸索損害,通過進(jìn)一步與非外源性神經(jīng)節(jié)苷脂組急性運(yùn)動軸索型GBS的臨床特征進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn):外源性神經(jīng)節(jié)苷脂導(dǎo)致GBS病情重且短期預(yù)后差,但是兩組患者血漿及腦脊液中抗GM1抗體及抗GT1a抗體濃度無明顯差異。結(jié)論:外源性神經(jīng)節(jié)苷脂應(yīng)用可觸發(fā)GBS,其神經(jīng)電生理改變主要是軸索損害,且患者病情較重且短期預(yù)后差。第二部分成人與兒童吉蘭-巴雷綜合征的臨床特征比較背景與目的:吉蘭-巴雷綜合征(Guillain-Barrésyndrome,GBS)是目前引起急性四肢癱瘓的重要原因之一,其主要臨床特征為四肢進(jìn)展性、遲緩性癱瘓。GBS可發(fā)生于任何年齡,但兒童患者少于成人。由于GBS發(fā)病率較低,目前罕見兒童與成人GBS臨床特征比較的研究。因此我們對兒童及成人GBS患者的臨床特征進(jìn)行了分析對比。方法:研究對2003年至2014年就診于吉林大學(xué)第一醫(yī)院的541名成人GBS及209名兒童GBS患者的臨床特征進(jìn)行分析比較。結(jié)果:兒童GBS患者中疼痛癥狀更為常見(17.2%vs 9.6%,p0.01),同時其疾病達(dá)峰時間較短(6.3d vs 7.3d,p0.01),兒童GBS患者球麻痹發(fā)生率較成人高(14.8%vs 22.0%,p0.05),但是兩組患者的疾病嚴(yán)重程度并不存在明顯差異。另外成人與兒童GBS患者均于夏季高發(fā),尤其是7、8月份多見,但是這種趨勢在兒童患者中更為明顯(p0.01)。對成人與兒童患者GBS不同亞型臨床特征比較發(fā)現(xiàn):成人與兒童患者急性運(yùn)動軸索型GBS(acute motor axonal neuropathy,AMAN)以及急性炎性脫髓鞘型GBS(acute inflammatory demyelinating polyneuropathy,AIDP)的臨床特征總體并無明顯差異。與成人GBS患者類似,球麻痹(OR:4.621,95%CI:1.240-17.218,p0.05)以及較低的MRC峰值(OR:0.897,95%CI:0.855-0.941,p0.01)是兒童GBS患者呼吸衰竭的危險因素,但自主神經(jīng)功能障礙是兒童GBS患者而非成人患者呼吸衰竭的危險因素(OR:70.415,95%CI:9.265-535.158,p0.01),此結(jié)果通過對成人與兒童GBS患者的臨床特征比較后進(jìn)一步證實:自主神經(jīng)功能障礙發(fā)生率在兒童患者中明顯高于成人組(39.1%vs 8.8%,p0.01)。免疫球蛋白作為GBS治療的一線方法,其療效在成人與兒童GBS患者中并未發(fā)現(xiàn)明顯差異(p0.05)。結(jié)論:兒童GBS的臨床特征與成人患者中存在一定的差異;不同于成人GBS患者,自主神經(jīng)功能障礙是兒童GBS呼吸衰竭的獨立危險因素。第三部分糖皮質(zhì)激素對成人吉蘭-巴雷綜合征的治療效果分析背景與目的:免疫球蛋白(Intravenous immunoglobulin,IVIg)是治療吉蘭-巴雷綜合征(Guillain-Barrésyndrome,GBS)的有效手段,但部分患者經(jīng)上述治療仍留有后遺癥。單純糖皮質(zhì)激素在國外研究中發(fā)現(xiàn)對GBS治療無效,但I(xiàn)VIg聯(lián)合糖皮質(zhì)激素對GBS的治療效果仍存在爭議。目前中國對GBS治療意見多依據(jù)國外的研究結(jié)果。但國內(nèi)外GBS的亞型分布存在明顯差異,對于同一種治療可能反應(yīng)不同。本研究對糖皮質(zhì)激素在成人GBS患者的治療效果進(jìn)行分析。方法:研究選取2003年至2014年就診的527名GBS住院并接受治療的成年患者,根據(jù)患者治療方法的不同進(jìn)行分組:IVIg治療組,IVIg聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療組,單純糖皮質(zhì)激素治療組,對癥支持治療組。不同治療方法療效的評價主要是通過疾病達(dá)峰與治療一定時間后Hughes Functional Grading Scale(HFGS)以及Medical Research Council(MRC)分值改善情況進(jìn)行判定,其中HFGS至少降低一個等級或是MRC改善大于等于5分認(rèn)定為治療有效結(jié)果:呼吸衰竭GBS患者中,IVIg治療組的感染發(fā)生率與IVIg聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療組并無明顯差異(p0.05),但是兩組治療的有效率存在明顯差異,其中IVIg組的治療有效率明顯高于IVIg聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療組(MRC:97%vs72.4%,p0.05;HFGS:97%vs 72.4%,p0.05)。無呼吸衰竭但臥床GBS患者中,IVIg治療組與IVIg聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療組的感染發(fā)生率相近(p0.05),且兩種治療的有效率亦無明顯差異(MRC:89.6%vs 86.5%;HFGS:69.6%vs 61.5%;both p0.05),即使糖皮質(zhì)激素在發(fā)病7天內(nèi)開始應(yīng)用,兩組治療的有效率亦無明顯差異(p0.05)。另外,對于幫扶下可行走的GBS患者(HFGS=3)以及HFGS3分的GBS患者,對癥支持治療、IVIg治療及糖皮質(zhì)激素治療的療效相當(dāng)(p0.05)。結(jié)論:IVIg聯(lián)合糖皮質(zhì)激素并不利于呼吸衰竭GBS患者的短期預(yù)后,對于無呼吸衰竭的但臥床的GBS患者,IVIg基礎(chǔ)上加用糖皮質(zhì)激素的療效并不優(yōu)于與單純IVIg治療,而對于可以行走的GBS患者,糖皮質(zhì)激素療效與對癥治療療效相當(dāng)。第四部分空腹血糖水平與成人吉蘭-巴雷綜合征的疾病嚴(yán)重程度及短期預(yù)后的相關(guān)性研究背景與目的:高血糖與諸多疾病的發(fā)生、進(jìn)展及臨床預(yù)后之間存在一定關(guān)聯(lián),但其與吉蘭-巴雷綜合征(Guillain-Barrésyndrome,GBS)患者疾病嚴(yán)重程度及預(yù)后之間的關(guān)系目前尚無大樣本量研究。我們的研究對空腹血糖與成人GBS疾病嚴(yán)重程度及短期預(yù)后之間的關(guān)系進(jìn)行初步探討。方法:371名GBS且入院行空腹血糖檢驗患者根據(jù)其空腹血糖情況分為空腹血糖正常組以及升高組,對兩組患者的基本臨床特征進(jìn)行比較,并對空腹血糖與GBS患者疾病嚴(yán)重程度及短期預(yù)后進(jìn)行相關(guān)性分析。結(jié)果:127名成人GBS患者入院空腹血糖升高,其余244名患者空腹血糖正常,兩組患者平均年齡分別為46.6歲及37.8歲(p0.01),空腹血糖升高組≥60歲老年患者比例更高(18.1%vs 9.0%,p0.05)。兩組的男性患者比例、前驅(qū)感染病史發(fā)生率、腱反射減弱或消失比例、腦神經(jīng)受累、感覺障礙、低鈉血癥患者比例均無明顯差異(all p0.05),發(fā)病距就診時間以及疾病達(dá)峰時間亦無明顯差異(both p0.05)�？崭寡巧呓M峰值Hughes Functional Grading Scale(HFGS)大于3分的患者比例更高(69.3%vs 58.6%,p0.01)�？崭寡巧呓M患者入院及峰值Medical Research Council(MRC)均低于空腹血糖正常組(both p0.01),入院及峰值HFGS高于空腹血糖正常組(both p0.01),提示空腹血糖升高組患者的疾病嚴(yán)重程度較重。通過對兩組患者住院天數(shù)以及出院神經(jīng)功能評分比較發(fā)現(xiàn):空腹血糖升高組患者住院天數(shù)明顯長于空腹血糖正常組(p0.01),且空腹血糖升高組患者出院MRC低于空腹血糖正常組(p0.05),而出院HFGS高于空腹血糖正常組(p0.01),說明空腹血糖升高組患者短期預(yù)后不良。進(jìn)一步對空腹血糖與疾病嚴(yán)重程度及短期預(yù)后的相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn):空腹血糖與入院、峰值及出院MRC均呈負(fù)相關(guān)(all p0.01),而與入院、峰值、出院HFGS及住院天數(shù)呈正相關(guān)(all p0.01)。結(jié)論:空腹血糖升高與GBS患者疾病臨床嚴(yán)重程度重及短期預(yù)后不良相關(guān)。第五部分成人吉蘭-巴雷綜合征呼吸衰竭及短期預(yù)后的臨床預(yù)測背景與目的:吉蘭-巴雷綜合征(Guillain-Barrésyndrome,GBS)是一種主要累及周圍神經(jīng)系統(tǒng)的免疫介導(dǎo)性疾病,呼吸衰竭是GBS患者的嚴(yán)重并發(fā)癥,部分呼吸衰竭的GBS患者的預(yù)后不良。因此對于GBS患者呼吸衰竭的臨床預(yù)測因素以及呼吸衰竭GBS患者短期預(yù)后不良的臨床預(yù)測因素早期進(jìn)行識別,并對其中可干預(yù)因素早期進(jìn)行臨床干預(yù),有望改善患者的預(yù)后。方法:研究分析了2003年至2014年就診的541名成人GBS患者的臨床資料,其中呼吸衰竭的獨立危險因素以及呼吸衰竭GBS患者短期預(yù)后不良的臨床預(yù)測因素通過多因素回歸分析獲得。結(jié)果:入組的541名GBS患者的平均年齡為41.6歲,其中男性患者為主(61.2%)。80名GBS患者病程中累及呼吸肌出現(xiàn)呼吸衰竭需應(yīng)用呼吸機(jī)輔助(14.8%)。對GBS患者呼吸衰竭的臨床預(yù)測因素的多因素回歸分析發(fā)現(xiàn):較短的就診距發(fā)病時間(p0.05)、面神經(jīng)麻痹(p0.01)、球麻痹(p0.01)以及低MRC峰值(p0.01)是GBS患者呼吸衰竭的危險因素,而夏季發(fā)病則是其保護(hù)性因素(p0.01)。對呼吸衰竭GBS患者短期預(yù)后不良的臨床預(yù)測因素的多因素回歸分析發(fā)現(xiàn):無前驅(qū)感染史(p0.01)以及低MRC峰值(p0.01)為呼吸衰竭GBS患者短期預(yù)后不良的危險因素。研究進(jìn)一步對不同癱瘓程度,即不同范圍MRC同時并發(fā)呼吸衰竭的GBS患者短期預(yù)后不良的臨床因素進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn):免疫球蛋白基礎(chǔ)上加用糖皮質(zhì)激素治療是呼吸衰竭同時合并重度癱瘓(MRC:0-12分)患者短期預(yù)后不良的獨立危險因素(OR:10.200,95%CI:1.068-97.407,p0.05)。結(jié)論:GBS患者呼吸衰竭的臨床預(yù)測因素與呼吸衰竭GBS患者短期預(yù)后不良的臨床預(yù)測因素存在一定的差異。值得注意的是免疫球蛋白基礎(chǔ)上加用糖皮質(zhì)激素治療是呼吸衰竭同時合并重度癱瘓(MRC:0-12分)GBS患者短期預(yù)后不良的獨立危險因素。
【圖文】：

第 2 章 文獻(xiàn)綜述合可以激活 STAT1、STAT3、STAT5 及 MAPK 途徑[25]。IL-22 可以誘導(dǎo)角質(zhì)細(xì)胞中抗菌物質(zhì)以及 β-defensins 的生成促進(jìn)表皮增生[43]。IL-22 同時在上皮細(xì)胞的免疫屏障功能中發(fā)揮著重要作用，但其在自身免疫性疾病中可能發(fā)揮著雙重作用[90]。

圖 2.2 以 Th17 細(xì)胞及其細(xì)胞因子為靶向的治療方法匯總Figure 2.2 Different approaches targeting Th17 cells and their cytokins2.4.3 以 Th17 細(xì)胞形成為靶點的治療方法如前所述，Th17 細(xì)胞的形成可以分化為三個階段，并且多種細(xì)胞因子及轉(zhuǎn)錄因子參與其中，其中 IL-23 及 RORγT 在 Th17 細(xì)胞的形成過程中發(fā)揮著重要作用。研究發(fā)現(xiàn) IL-23p19 缺陷而非 IL-12p35 缺陷小鼠對于 EAE 抵抗，說明 IL23 在自身免疫性疾病發(fā)病機(jī)制中的重要地位[53]。IL-23 參與多種自身免疫性疾病的發(fā)病并且可以作為治療的靶點，如銀屑病、RA、MS 等[133-135]。Ustekinumab 及 briakinumab （ABT-874）針對的是 IL-12 及 IL-23 中的 IL12p40 亞單位[110-111]。Ustekinumab 在治療銀屑病中有效，同樣在治療成人銀屑病性關(guān)節(jié)炎中無論是單純應(yīng)用還是與甲氨蝶呤或是抗 TNF 藥物聯(lián)合應(yīng)用同樣有
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R745.43

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3 吳燕t，

本文編號：2516414