發(fā)布時(shí)間：2019-06-06 03:36

【摘要】：研究背景 蛛網(wǎng)膜下腔出血(Subarachnoid hemorrhage, SAH)是一種嚴(yán)重威脅人類健康的神經(jīng)外科急危重癥,約占全部腦卒中的5%-10%,其中85%的出血原因?yàn)轱B內(nèi)動(dòng)脈瘤破裂。盡管診斷方法、血管介入、手術(shù)夾閉、以及圍手術(shù)期處理等臨床手段較前取得了巨大的進(jìn)步,大大降低了動(dòng)脈瘤破裂再出血的發(fā)生率,但SAH的致死率和致殘率未獲得明顯降低,其對(duì)社會(huì)經(jīng)濟(jì)造成的負(fù)擔(dān)巨大。過去四十年來,腦血管痙攣一直被認(rèn)為是導(dǎo)致高死亡和高致殘的主要因素,可惜,針對(duì)腦血管痙攣的治療臨床上并未獲得成功。近期越來越多的證據(jù)提示：腦血管痙攣可能只是SAH的病理因素之一,甚至可能僅僅只是SAH后期的臨床表現(xiàn)。事實(shí)上,多種腦損傷機(jī)制共同參與了SAH的病理生理過程,包括早期腦損傷(Early brain injury,EBI),皮層去極化和微循環(huán)障礙等。它們相互作用,共同導(dǎo)致了SAH災(zāi)難性的結(jié)局。其中,國(guó)際卒中學(xué)術(shù)界已經(jīng)逐漸接受了EBI是SAH致死致殘的主要原因。 新概念EBI指從SAH后72小時(shí)以內(nèi)發(fā)生的一系列腦損傷。目前,對(duì)EBI病理生理機(jī)制已有了初步的認(rèn)識(shí),主要包括動(dòng)脈瘤破裂后的機(jī)械性損傷、顱內(nèi)壓升高、腦血流量降低、腦灌注壓下降、大腦皮質(zhì)的廣泛去極化、細(xì)胞凋亡和壞死、自噬作用、離子穩(wěn)態(tài)的破壞、炎癥反應(yīng)、血腦屏障破壞、及腦水腫等,但具體的損傷機(jī)制及信號(hào)通路需要進(jìn)一步的探索研究。 炎癥反應(yīng)和神經(jīng)元凋亡是EBI機(jī)制研究的熱點(diǎn)。多種炎癥通路已在SAH后EBI中激活。SAH患者血液及腦脊液中的炎癥因子水平與患者的損傷程度及預(yù)后密切相關(guān)。白介素1β(Interleukin-1β, IL-1β)是參與EBI的主要炎癥因子,但其在SAH腦內(nèi)準(zhǔn)確的來源及具體的生成釋放機(jī)制仍不清楚。Cryopyrin炎癥小體能夠識(shí)別來自病原相關(guān)分子模式或者宿主來源的危險(xiǎn)信號(hào)分子的信號(hào),招募促炎癥蛋白酶caspase-1并致其自我激活�；罨腸aspase-1切割I(lǐng)L-1β和IL-18的前體,產(chǎn)生成熟IL-1β和IL-18。P2X7受體(P2X7receptor, P2X7R)是cryopyrin炎癥小體的上游分子。P2X7R激活導(dǎo)致的K+外流是cryopyrin炎癥小體激活的主要機(jī)制之一。目前,尚無P2X7R和cryopyrin炎癥小體在SAH中臨床和實(shí)驗(yàn)研究。 SAH發(fā)生后,腦內(nèi)廣泛區(qū)域神經(jīng)元發(fā)生凋亡,并導(dǎo)致腦損傷。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已證實(shí)：減少神經(jīng)元凋亡可以明顯改善SAH造成的神經(jīng)功能損傷。促凋亡因子和抗凋亡因子及其上游信號(hào)通路共同參與了SAH后凋亡反應(yīng)的整個(gè)過程。其中,活化的caspase-3是誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡的核心,也是凋亡反應(yīng)的真正執(zhí)行者。抑制caspase-3的激活對(duì)治療SAH至關(guān)重要。前期研究發(fā)現(xiàn)：P2X7R可以調(diào)控caspase-3的活性。因此,本課題推測(cè)阻斷P2X7R的激活可以緩解SAH后神經(jīng)元的凋亡,從而改善SAH后的神經(jīng)功能,并探索其中相應(yīng)的病理機(jī)制。 SAH能夠引I起全身炎癥反應(yīng)綜合征,并發(fā)急性多器官功能障礙,表現(xiàn)為心臟驟停,肺、腎等臟器損傷,和胃腸反應(yīng)等。神經(jīng)源性肺水腫增加SAH患者的死亡率,但是,其發(fā)生具體的機(jī)制和治療手段尚不明確。目前,全身炎癥反應(yīng)和肺血管壓力升高是兩種可能的主要機(jī)制。P2X7R在肺組織的多種細(xì)胞膜上廣泛表達(dá),并于炎癥反應(yīng)密切相關(guān),因此,本課題推測(cè)P2X7R可能參與了SAH引發(fā)的神經(jīng)源性肺水腫(Neurogenic pulmonary edema,NPE),目前國(guó)內(nèi)外尚未開展相關(guān)研究。 近年來,研究提示P2X7R參與多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)展過程,作用廣泛而且非常重要。本研究擬在前期工作基礎(chǔ)上,探索P2X7R阻斷劑能否減輕SAH后EBI和非神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥,其保護(hù)作用是否與抗炎,抗凋亡和緩解NPE有關(guān)。 1.P2X7R/Cryopyrin炎癥小體在蛛網(wǎng)膜下腔出血后炎癥發(fā)生中的作用 研究目的 本部分實(shí)驗(yàn)檢測(cè)大鼠SAH后P2X7受體,cryopyrin炎癥小體的組件(cryopyrin, apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD (ASC), caspase-1前體)及下游的炎癥因子的表達(dá),包括成熟IL-1p和IL-18；了解P2X7R/cryopyrin炎癥小體信號(hào)通路在SAH炎癥反應(yīng)中的作用,并進(jìn)一步闡明炎癥對(duì)SAH神經(jīng)功能的影響,為探索抑制SAH炎癥的破壞作用開拓新思路和提供必要的理論依據(jù)。 研究方法 根據(jù)不同的實(shí)驗(yàn)內(nèi)容,該部分研究分四部分：(1)建立大鼠SAH血管內(nèi)穿刺模型,觀察SAH后72h內(nèi)P2X7R/cryopyrin炎癥小體通路隨時(shí)間的變化趨勢(shì)及其是否在小膠質(zhì)細(xì)胞上表達(dá)。應(yīng)用Western Blot方法檢測(cè)P2X7R, cryopyrin分子及其下游主要的炎癥因子IL-1p在SAH后2h,6h,24h,48h和72h的表達(dá)情況。應(yīng)用免疫熒光技術(shù)觀察P2X7R和cryopyrin炎癥小體分別與小膠質(zhì)細(xì)胞共定位的情況。 (2)該部分實(shí)驗(yàn)分為sham, SAH+Vehicle(生理鹽水,腦室注射),SAH+scramble small interfering RNA (siRNA), SAH+P2X7R siRNA和SAH+cryopyrin siRNA。SAH建模前24h,左側(cè)腦室注射P2X7R siRNA和cryopyrin siRNA基因敲除相應(yīng)分子。采用改良Garcia評(píng)分綜合平衡木試驗(yàn)評(píng)估大鼠SAH的神經(jīng)功能,干濕重法測(cè)量腦水腫及Western Blot檢測(cè)相應(yīng)的下游分子水平,包括：P2X7R,cryopyrin,活化caspase-1,成熟的IL-1β和成熟的IL-18。 (3)該實(shí)驗(yàn)分為Naive,Naive+Lipopolysaccharide(LPS),Naive+LPS+Benzoyl benzoyl ATP(BzATP), Naive+LPS+BzATP+scramble siRNA,和Naive+LPS+BzATP+cryopyrin siRNA。側(cè)腦室注射內(nèi)毒素LPS建立大鼠的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥模型。在該模型上,LPS注射前21h腦室注射scramble siRNA或cryopyrin siRNA,LPS注射后3h腦室注射P2X7R的激動(dòng)劑BzATP。Western Blot檢測(cè)cryopyrin,活化caspase-1,成熟的IL-1β的表達(dá),確定大鼠腦內(nèi)P2X7R和cryopyrin炎癥小體之間的關(guān)系。 (4)該研究?jī)?nèi)容分為sham,SAH+vehicle, SAH+brilliant blue G (BBG,5mg/kg),SAH+BBG(30mg/kg), SAH+BBG(100mg/kg)五組,選取SAH后24h和72h作為觀察的時(shí)間點(diǎn),采用改良的Garcia評(píng)分和平衡試驗(yàn)評(píng)估大鼠SAH的行為學(xué),干濕重法測(cè)量腦水腫,Western Blot檢測(cè)相應(yīng)的下游分子水平改變,包括P2X7R,活化的caspase-1,成熟的IL-1β/IL-18和myeloperoxidase(MPO),免疫熒光技術(shù)檢測(cè)MPO以觀察SAH后中性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)情況。 研究結(jié)果 (1)本組研究發(fā)現(xiàn)SAH后72h內(nèi),cryopyrin和成熟的IL-1β的表達(dá)在24h時(shí)達(dá)到高峰,而P2X7R的水平并沒有明顯的改變。Cryopyrin和P2X7R分別小膠質(zhì)細(xì)胞的標(biāo)志物為離子鈣接頭分子(Ionized calcium bindingadaptor molecule-1,Iba-1)共熒光定位,提示上述分子在小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)表達(dá)。 (2)在SAH后24h,相比vehicle和scramble siRNA, P2X7R siRNA和cryopyrin siRNA降低下游炎癥分子活化caspase-1,成熟IL-1β及IL-18的表達(dá)；緩解SAH后腦水腫和改善的大鼠的神經(jīng)功能評(píng)分。 (3)在LPS誘導(dǎo)的大鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥模型中,P2X7R的激動(dòng)劑BzATP明顯增加下游炎癥因子：活化caspase-1和成熟IL-1β的水平。Cryopyrin siRNA能夠消除BzATP的促炎癥作用。 (4)中劑量BBG (30mg/kg)緩解SAH后的腦水腫,改善神經(jīng)功能評(píng)分,這種神經(jīng)功能保護(hù)作用可能與減少炎癥因子：激活的caspase-1,成熟IL-1β/IL-18的表達(dá)有關(guān)。此外,BBG阻滯中性粒細(xì)胞向腦組織的浸潤(rùn)。 研究結(jié)論 SAH后,P2X7受體/cryopyrin炎癥小體信號(hào)通路激活caspase-1/IL-1β/IL-18,導(dǎo)致EBI中炎癥發(fā)生,該通路是調(diào)控SAH炎癥反應(yīng)發(fā)生的新機(jī)制,針對(duì)P2X7R/cryopyrin炎癥小體信號(hào)通路為此后的SAH的治療開拓新思路和提供必要理論依據(jù)。 2.P2X7R阻斷劑抑制蛛網(wǎng)膜下腔出血早期神經(jīng)元凋亡的機(jī)制研究 研究目的 本課題試圖闡明大鼠SAH后P2X7R在神經(jīng)元凋亡中的作用,并探索該作用的具體信號(hào)機(jī)制,探索P2X7R/P38絲裂原激活的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)信號(hào)通路在SAH后神經(jīng)元凋亡中的作用,從而進(jìn)一步闡明凋亡在SAH后EBI中的影響,并為探索抑制SAH后神經(jīng)元凋亡開拓新的研究思路。 研究方法 根據(jù)不同的實(shí)驗(yàn)內(nèi)容,該部分研究分兩部分：(1)該實(shí)驗(yàn)分為sham, SAH+Vehicle, SAH+BBG和SAH+BBG+BzATP。SAH建模成功后30min,于腹腔給予BBG或相應(yīng)等體積的Vehicle(生理鹽水)。P2X7R的激動(dòng)劑BzATP于SAH建模前3h腦室注射。采用改良的Garcia評(píng)分和平衡木試驗(yàn)分別評(píng)估SAH大鼠的行為學(xué)；干濕重法測(cè)量腦水腫及Western Blot檢測(cè)相應(yīng)的下游分子水平改變,包括：P2X7R,磷酸化P38MAPK蛋白,Bcl-2及成熟caspase-3蛋白。免疫熒光雙染共定位P2X7R和神經(jīng)元細(xì)胞核(neuronal nuclei,NeuN)用來檢測(cè)該受體在神經(jīng)元上的表達(dá)分布情況。Terminal deoxynucleotidyl transferase-mediated uridine5'-triphosphate-biotin nick end-labeling(TUNEL)染色觀察SAH后神經(jīng)元凋亡情況。 (2)該實(shí)驗(yàn)分為sham,SAH+Vehicle, SAH+scramble siRNA和SAH+P2X7R siRNA。SAH建模前24h,通過腦室注射P2X7R siRNA敲除相應(yīng)P2X7R,采用改良的Garcia評(píng)分和平衡木試驗(yàn)分別評(píng)估SAH大鼠的行為學(xué),Western Blot檢測(cè)相應(yīng)的下游分子水平改變,包括P2X7R,磷酸化P38MAPK蛋白及成熟caspase-3蛋白。 研究結(jié)果 (1)本組研究發(fā)現(xiàn)SAH后24h,P2X7R在神經(jīng)元的細(xì)胞膜上表達(dá)。 (2)Western blot顯示30mg/kg BBG明顯減少SAH后24h P38MAPK磷酸化水平的表達(dá),降低成熟caspase-3的表達(dá)水平,相反,增加抗凋亡因子Bcl-2的表達(dá)。TUNEL染色顯示BBG明顯減少SAH造成的神經(jīng)元凋亡。 (3)相比vehicle和scramble siRNA,P2X7R siRNA明顯減少SAH后24h磷酸化P38MAPK的表達(dá),降低成熟caspase-3的表達(dá)水平,改善SAH后的神經(jīng)功能。 研究結(jié)論 P2X7R參與SAH后EBI中神經(jīng)元凋亡。P2X7R抑制劑降低SAH后磷酸化P38MAPK的表達(dá),減少成熟caspase-3的表達(dá),最終,緩解神經(jīng)元凋亡并改善大鼠神經(jīng)功能。該研究闡明了P2X7R作為EBI中凋亡的新機(jī)制,為后續(xù)的SAH的抗凋亡治療開拓新思路和提供必要理論依據(jù)。 3.P2X7R阻斷劑抑制蛛網(wǎng)膜下腔出血后神經(jīng)源性肺損傷的機(jī)制研究 研究目的 本部分研究試圖闡明大鼠SAH后P2X7R在SAH后NPE中的作用,該受體阻斷劑能否通過其抗炎作用緩解NPE的癥狀,從而進(jìn)一步闡明炎癥在SAH后NPE中的作用,并為探索治療SAH引起的NPE開拓新的研究思路。 研究方法 該實(shí)驗(yàn)分為sham,SAH+Vehicle, SAH+BBG。SAH建模成功后30min,于腹腔給予BBG (30mg/kg)或相應(yīng)等體積的Vehicle(生理鹽水)。觀察NPE相關(guān)癥狀的發(fā)生率,測(cè)量大鼠的體重及肺濕重,Western Blot檢測(cè)肺葉中相應(yīng)的炎癥分子：成熟IL-1p和MPO的改變和緊密連接蛋白：zonula occludens-1(ZO-1)和occludin。明膠酶譜檢測(cè)肺組織內(nèi)matrix metallopeptidase-9(MMP-9)的活性。P2X7R和I型肺泡上皮細(xì)胞(T1-α)進(jìn)行免疫熒光雙染。Hemotoxylin-eosin (HE)染色比較上述三組肺損傷的情況。 研究結(jié)果 (1)本組研究發(fā)現(xiàn)SAH后24h,P2X7R在Ⅰ型肺泡上皮細(xì)胞的細(xì)胞膜上表達(dá)。 (2)大鼠SAH后NPE相關(guān)癥狀的發(fā)生率與P指數(shù)相一致。 (3)BBG減少SAH后24h肺葉組織中成熟IL-1β和MPO的水平,抑制MMP-9的活化,增加緊密連接蛋白ZO-1和occludin的水平。HE染色顯示BBG明顯緩解SAH后肺組織損傷程度。 研究結(jié)論 NPE相關(guān)癥狀用于SAH后NPE的診斷。P2X7R抑制劑降低SAH后肺組織內(nèi)炎癥因子,保護(hù)肺血屏障,緩解SAH后NPE。該部分研究為SAH后NPE的診治提供新思路和必要理論依據(jù)。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：R743.35

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3 韋博;動(dòng)脈瘤蛛網(wǎng)膜下腔出血病人血鈉變化對(duì)臨床預(yù)后是否存在預(yù)測(cè)意義[D];吉林大學(xué);2006年

4 郭偉;硫酸鎂在蛛網(wǎng)膜下腔出血后作用的初步探討[D];石河子大學(xué);2011年

5 劉玉武;大鼠蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦組織中神經(jīng)元凋亡和水腫的研究[D];新疆醫(yī)科大學(xué);2008年

6 李連峰;生物電阻抗斷層成像技術(shù)對(duì)豬蛛網(wǎng)膜下腔出血模型早期監(jiān)護(hù)的初步研究[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2008年

7 徐遠(yuǎn)勝;蛛網(wǎng)膜下腔出血對(duì)心臟的影響52例分析[D];浙江大學(xué);2007年

8 梁宇杰;中青年蛛網(wǎng)膜下腔出血病因及臨床特點(diǎn)分析[D];山西醫(yī)科大學(xué);2004年

9 邵偉;大鼠蛛網(wǎng)膜下腔出血?jiǎng)游锬Ｐ偷慕⒓耙葝u素樣生長(zhǎng)因子-1的表達(dá)的實(shí)驗(yàn)研究[D];青島大學(xué);2004年

10 金清東;蛻皮甾酮對(duì)蛛網(wǎng)膜下腔出血后早期腦損傷保護(hù)作用的實(shí)驗(yàn)研究[D];福建醫(yī)科大學(xué);2007年

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本文編號(hào)：2494035