【摘要】：結(jié)核桿菌熱休克蛋白65(HSP65)能夠交叉提呈抗原給MHC I類分子來誘導(dǎo)特異性的CTL，激活固有免疫，促進(jìn)DC成熟和Th1類免疫反應(yīng)，廣泛用作腫瘤疫苗佐劑，但仍有下列問題需進(jìn)一步研究：(1) HSP65作為佐劑的劑量效應(yīng)；(2)如何提高HSP65的佐劑效應(yīng)；(3) HSP65作為佐劑的機(jī)制。我們分別以HSP65-HER2腫瘤抗原融合蛋白和HSP65與膠質(zhì)瘤裂解物混合物來研究HSP65的分子內(nèi)和分子間佐劑效應(yīng)。 第一部分，HSP65的分子內(nèi)佐劑效應(yīng)。我們利用HSP65-HER2來研究HSP65佐劑的劑量效應(yīng)。此外，為了增強(qiáng)HSP65-HER2抗腫瘤效果，我們聯(lián)用了一種B型CpG ODN (BW006)。結(jié)果表明：(1)預(yù)防性應(yīng)用HSP65-HER2可以顯著延長荷瘤小鼠的生存期，但小劑量的抗腫瘤效果更強(qiáng)；(2)小劑量HSP65誘導(dǎo)小鼠脾細(xì)胞表達(dá)Th17特征性的細(xì)胞因子IL-17A的能力更強(qiáng)；(3) BW006可以顯著增強(qiáng)HSP65-HER2的預(yù)防性和治療性抗腫瘤效果，并誘導(dǎo)出更強(qiáng)的Th1類免疫反應(yīng)。結(jié)論：預(yù)防應(yīng)用時(shí)，HSP65作為分子內(nèi)佐劑可以協(xié)助HER2抗原誘導(dǎo)有效抗腫瘤免疫應(yīng)答。小劑量HSP65的佐劑效果更強(qiáng)，可能與其誘導(dǎo)更強(qiáng)的Th17免疫反應(yīng)有關(guān)。BW006可以增強(qiáng)HSP65-HER2的抗腫瘤效果，提示BW006聯(lián)用HSP65可以作為治療性疫苗的佐劑。 第二部分，，HSP65的分子間佐劑效應(yīng)。我們研究小劑量HSP65能否協(xié)助膠質(zhì)瘤裂解物（GTL）通過誘導(dǎo)Th17免疫反應(yīng)來治療小鼠原位腦膠質(zhì)瘤。結(jié)果表明：(1)治療性應(yīng)用HSP65-GTL可以延長小鼠的生存期。(2) HSP65-GTL上調(diào)脾細(xì)胞以及免疫引流區(qū)淋巴結(jié)中的Th17免疫反應(yīng)并促進(jìn)細(xì)胞表達(dá)CD69。(3) HSP65-GTL上調(diào)腦膠質(zhì)瘤浸潤淋巴細(xì)胞中Th17細(xì)胞的比例并加重腫瘤局部的炎癥浸潤。結(jié)論：小劑量HSP65可以協(xié)助膠質(zhì)瘤裂解物誘導(dǎo)Th17免疫反應(yīng)，而Th17細(xì)胞可以通過血腦屏障并促進(jìn)免疫細(xì)胞移行到膠質(zhì)瘤局部去來殺傷腫瘤。 綜上，HSP65作為分子內(nèi)佐劑可以通過誘導(dǎo)Th17免疫反應(yīng)來增強(qiáng)其抗腫瘤效果，而其在小劑量的應(yīng)用效果更好。小劑量HSP65作為分子間佐劑可以協(xié)助膠質(zhì)瘤裂解物誘導(dǎo)Th17免疫反應(yīng)來治療原位腦膠質(zhì)瘤。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：R739.41

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