【摘要】：第一部分瑞舒伐他汀治療大腦中動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死的高分辨率磁共振成像(HR-MRI)觀察目的:腦梗死是神經(jīng)內(nèi)科的常見(jiàn)病、多發(fā)病,其致殘率高,社會(huì)負(fù)擔(dān)重。目前,腦梗死的治療手段是非常有限的。降脂固斑是動(dòng)脈粥樣硬化腦梗死的重要治療和預(yù)防手段,他汀類(lèi)藥物是其主要的治療藥物之一,但對(duì)腦動(dòng)脈粥樣硬化治療的評(píng)價(jià)手段目前還有待進(jìn)一步研究。本課題旨在研究癥狀性大腦中動(dòng)脈(middle cerebral artery,MCA)狹窄的缺血性卒中患者,給予瑞舒伐他汀(10mg/d)6個(gè)月治療后,采用高分辨率磁共振成像(high resolution magnetic resonance imaging,HR-MRI)評(píng)估大腦中動(dòng)脈動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的變化及對(duì)血脂的影響,以期觀察藥物治療之后斑塊的大小、形狀、成分等的改變。方法:新發(fā)的缺血性腦卒中患者經(jīng)磁共振血管成像(magnetic resonance angiography,MRA)及經(jīng)顱多普勒超聲(transcranial doppler ultrasound,TCD)證實(shí)存在大腦中動(dòng)脈M1段狹窄,低密度脂蛋白(LDL-C)水平≥70mg/dl(1.8mmol/L)、但≤250mg/dl(6.5mmol/L)。病人行HR-MRI檢查,了解患者大腦中動(dòng)脈狹窄程度及斑塊形態(tài)及大小,之后長(zhǎng)期給予瑞舒伐他汀10mg/d治療6個(gè)月,再次復(fù)查HR-MRI了解患者斑塊變化情況及血脂變化。結(jié)果:患者服用瑞舒伐他汀6月后,行HR-MRI檢查,其中2名患者M(jìn)RA顯示一側(cè)MCA閉塞,HR-MRI影像示管腔被斑塊堵塞,增強(qiáng)后可見(jiàn)明顯強(qiáng)化;2名患者,MRA影像上變化不明顯,但經(jīng)HR-MRI檢查后發(fā)現(xiàn)斑塊較前加重,增強(qiáng)后可見(jiàn)明顯強(qiáng)化;還有3名患者服藥時(shí)間未到,未復(fù)查HR-MRI,但未服用瑞舒伐他汀時(shí)的MRA示MCA局限性狹窄,HR-MRI可見(jiàn)管腔內(nèi)斑塊存在,增強(qiáng)后可見(jiàn)明顯強(qiáng)化;7名患者的血脂有下降趨勢(shì),但結(jié)果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。第二部分瑞舒伐他汀對(duì)過(guò)氧化氫導(dǎo)致的血管內(nèi)皮損傷的保護(hù)作用及其機(jī)制研究目的:腦梗死是神經(jīng)內(nèi)科的常見(jiàn)病和多發(fā)病,嚴(yán)重威脅著人類(lèi)的身體健康,腦梗死最常見(jiàn)的病因是動(dòng)脈粥樣硬化,而動(dòng)脈粥樣硬化與血管內(nèi)皮的損傷密切相關(guān),瑞舒伐他汀鈣(rosuvastatin calcium,RS)作為腦梗死的一級(jí)及二級(jí)預(yù)防的藥物,有降脂、抗炎、抗氧化、改善內(nèi)皮功能等多重作用。我們前期研究發(fā)現(xiàn)腦梗死后線粒體鈣離子單向轉(zhuǎn)運(yùn)體(mitochondrial calcium uniport,MCU)激活,導(dǎo)致線粒體鈣離子超載,加重腦梗死神經(jīng)元損傷。本實(shí)驗(yàn)旨在探討瑞舒伐他汀能否減輕過(guò)氧化氫(hydrogen peroxide,H_2O_2)導(dǎo)致的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(human umbilical vein endothelial cells,HUVEC)損傷?其機(jī)制是否通過(guò)抑制MCU從而抑制鈣超載而發(fā)揮內(nèi)皮細(xì)胞保護(hù)作用?方法:建立H_2O_2損傷人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)模型,將常規(guī)培養(yǎng)的HUVEC同步化24h,分為對(duì)照組,H_2O_2模型組,不同濃度瑞舒伐他汀(RS)(0.5μmol/L、1μmol/L、5μmol/L)提前干預(yù)2h+H_2O_2組,通過(guò)噻唑藍(lán)(3-(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)-2,5-diphenyl-2-H-tetrazolium bromide,MTT)了解瑞舒伐他汀對(duì)H_2O_2誘導(dǎo)HUVEC損傷后細(xì)胞活力的影響,并通過(guò)實(shí)時(shí)定量熒光聚合酶鏈反應(yīng)(real-time reverse transcription-quantitative polymerase chain reaction,RT-q PCR)了解各組MCU m RNA表達(dá)情況。結(jié)果:1不同濃度瑞舒伐他汀(0.5μmol/L、1μmol/L、5μmol/L)處理HUVEC24h,HUVEC細(xì)胞活力與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。2 H_2O_2誘導(dǎo)HUVEC損傷模型制備,隨著H_2O_2濃度增高,細(xì)胞活力明顯降低,在750μmol/L濃度時(shí)與對(duì)照組相比細(xì)胞活力下降約50%,故將750μmol/L濃度作為損傷模型濃度(P0.05)。3不同濃度瑞舒伐他汀(0.5μmol/L、1μmol/L、5μmol/L)提前干預(yù)HUVEC 2小時(shí)再與750μmol/L H_2O_2共處理24小時(shí),隨著瑞舒伐他汀濃度的增高,HUVEC細(xì)胞活力與模型組相比明顯升高(P0.05)。4 RT-q PCR顯示MCU m RNA在H_2O_2模型組、瑞舒伐他汀0.5μmol/L提前干預(yù)2h+H_2O_2組的表達(dá)較對(duì)照組明顯增高(P0.05),瑞舒伐他汀1μmol/L、5μmol/L提前干預(yù)2h+H_2O_2組與模型組相比其表達(dá)下降,在瑞舒伐他汀5μmol/L組下降最顯著(P0.05)。結(jié)論:1通過(guò)本研究建立了HR-MRI觀察顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄血管斑塊的方法,但在這項(xiàng)研究(是北京天壇醫(yī)院發(fā)起的多中心研究)中,由于我們參與病例數(shù)較少,有的病人復(fù)診時(shí)間未到,有些數(shù)據(jù)尚未完成統(tǒng)計(jì)分析,瑞舒伐他汀降脂、穩(wěn)定和逆轉(zhuǎn)斑塊的作用尚需進(jìn)一步研究。2過(guò)量的H_2O_2可以誘導(dǎo)HUVEC損傷,并導(dǎo)致MCU釋放;而瑞舒伐他汀可以抑制H_2O_2誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡,增加細(xì)胞活力,其機(jī)制可能是通過(guò)抑制MCU從而抑制鈣超載而發(fā)揮內(nèi)皮細(xì)胞保護(hù)作用。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：河北醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類(lèi)號(hào)】：R743.3

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2489284