【摘要】：研究背景 肯尼迪病(Kennedy disease, KD),也稱(chēng)脊髓延髓肌萎縮癥(Spinobulbar muscular atrophy, SBMA),是一種少見(jiàn)的X連鎖隱性遺傳疾病,1968年被Kennedy WR首次系統(tǒng)描述。西歐國(guó)家男性人群發(fā)病率為1-2/100,000,臨床表現(xiàn)為30-50歲起病,緩慢進(jìn)展的四肢無(wú)力及萎縮、球麻痹、感覺(jué)異常及雄激素不敏感癥,肢體肌無(wú)力萎縮形式多樣,可表現(xiàn)為對(duì)稱(chēng)性或非對(duì)稱(chēng)性,近端或遠(yuǎn)端為主,下肢或上肢為主,感覺(jué)異�？杀憩F(xiàn)為輕微癥狀或亞臨床癥狀,雄激素不敏感癥可表現(xiàn)為男性乳房發(fā)育、睪丸萎縮及生殖能力下降等�？夏岬喜』颊哐瘷z查可發(fā)現(xiàn)肌酸磷酸激酶(creatine kinase,CK)不同程度的升高,雄激素水平正常或輕度升高。肯尼迪病患者自發(fā)病后生存時(shí)間可達(dá)20-30年,壽命正�；蜉p微縮短�？夏岬喜〉囊粋�(gè)顯著特征為性別特異性,肯尼迪病完全癥狀僅表現(xiàn)在男性患者,女性一般為基因攜帶者,即使純合子女性患者也僅表現(xiàn)為亞臨床癥狀。 1991年La Spada發(fā)現(xiàn)肯尼迪病的致病突變位于X染色體q11-q12雄激素受體(Androgen receptor,AR)第一個(gè)外顯子CAG重復(fù)序列,其編碼多聚谷氨酰胺(polyglutamine, polyQ)。PolyQ長(zhǎng)度具有多態(tài)性,正常個(gè)體中polyQ長(zhǎng)度可為9-36個(gè)重復(fù)序列,polyQ重復(fù)序列達(dá)38-62次具有致病性。延長(zhǎng)的polyQ AR形成穩(wěn)定的、非原生的p-折疊構(gòu)象,導(dǎo)致該蛋白質(zhì)變性,沉積形成單體、微聚體或包涵體。既往普遍認(rèn)為polyQ AR包涵體是具有毒性的致病物質(zhì),但最近研究表明,polyQ AR包涵體是一個(gè)保護(hù)性物質(zhì),而真正起毒性作用的是polyQ AR單體或微聚體。polyQ AR與雄激素(常為睪酮、二氫睪酮)結(jié)合引起polyQ AR構(gòu)象改變,使其與熱休克蛋白分離并轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞核,導(dǎo)致激素反應(yīng)性基因轉(zhuǎn)錄失調(diào),而運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元慢性轉(zhuǎn)錄失調(diào)很可能導(dǎo)致神經(jīng)元功能障礙及死亡。亮丙瑞林,是一種促黃體激素釋放激素衍生物,可通過(guò)抑制垂體釋放促性腺激素,抑制睪丸釋放睪酮,降低患者體內(nèi)雄激素水平而抑制雄激素受體的核內(nèi)移,從而保護(hù)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元。有報(bào)道顯示亮丙瑞林能夠改善功能評(píng)分及吞咽參數(shù),使其在肯尼迪病的治療上具有較大的前景。細(xì)胞及動(dòng)物試驗(yàn)顯示17-烯丙基氨基-17-去甲氧格爾德霉素(17-allylamino-17-demethoxy geldanamycin,17-AAG)、17-(二甲基氨基乙基)-17-去甲氧格爾德霉素(17-(dimethylaminoethylamino)-17-demethoxy geldanamycin,17-DMAG)、雷帕霉素(rapamycin)等通過(guò)降解或清除病理性雄激素受體起作用,顯著減輕肯尼迪病小鼠運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元變性并改善其運(yùn)動(dòng)功能。5-[4-(4-氯苯甲�；�)-1-哌嗪基]-8-硝基喹啉,5-[4-(4-chlorobenzoyl)-1-piperazinyl]-8-nitroquinoline, B2)則通過(guò)使單體或微聚體的突變雄激素受體轉(zhuǎn)變成包涵體而對(duì)肯尼迪病細(xì)胞及小鼠起保護(hù)作用。這些藥物將對(duì)肯尼迪病未來(lái)的治療提供有效的治療手段。 肌萎縮側(cè)索硬化(Amyotrophic lateral sclerosis, ALS)是一種進(jìn)行性加重的上下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元同時(shí)或先后受累的疾病,表現(xiàn)為進(jìn)行性加重的四肢無(wú)力萎縮及球部受累,預(yù)后較差,60%以上患者發(fā)病3年內(nèi)死亡,累及呼吸肌導(dǎo)致呼吸衰竭是肌萎縮側(cè)索硬化的主要致死原因。 臨床實(shí)際工作中,若患者癥狀不典型,如肯尼迪病伴其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病可出現(xiàn)上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累癥狀,此時(shí)二者間需相互鑒別。另外有報(bào)道臨床病程中始終缺乏上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元表現(xiàn)的肌萎縮側(cè)索硬化者,這將給臨床鑒別診斷增加困難。此外,Saunderson RB等學(xué)者對(duì)以上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元同時(shí)受累或先后受累或單獨(dú)受累為主要癥狀的患者均進(jìn)行肯尼迪病基因檢測(cè),發(fā)現(xiàn)其陽(yáng)性率極低。將肯尼迪病誤診為肌萎縮側(cè)索硬化將會(huì)給患者及其家屬帶來(lái)巨大的精神負(fù)擔(dān)。同時(shí),將肯尼迪病從肌萎縮側(cè)索硬化類(lèi)似疾病中篩查出來(lái),對(duì)保證患者獲得合理治療及遺傳咨詢(xún)有重要價(jià)值。 眾多研究顯示肯尼迪病患者電生理檢查感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)感覺(jué)神經(jīng)動(dòng)作電(sensory nerve action potential,SNAP)波幅降低。對(duì)于肯尼迪病及肌萎縮側(cè)索硬化患者電生理比較的報(bào)道目前僅有國(guó)外的一篇文獻(xiàn),國(guó)內(nèi)雖有二者電生理的對(duì)比描述,但尚未對(duì)二者電生理進(jìn)行系統(tǒng)的對(duì)比。因此,我們通過(guò)回顧分析肯尼迪病患者的臨床特點(diǎn)、病理特點(diǎn),以期進(jìn)一步了解肯尼迪病,并對(duì)其與肌萎縮側(cè)索硬化電生理的特點(diǎn)進(jìn)行比較,嘗試尋找電生理在鑒別二者的作用,為患者是否需進(jìn)行肯尼迪病基因檢查作出提示。 研究方法 第一章肯尼迪病患者的臨床表現(xiàn)及電生理特點(diǎn) 一.病例收集：收集2009年1月至2013年12月我院病房收治確診的肯尼迪病患者9例及2001年1月至2013年12月肌萎縮側(cè)索硬化患者13例。同時(shí)抽取年齡匹配的神經(jīng)電生理檢查結(jié)果陰性的受試者26例作為正常對(duì)照。 二.臨床資料分析：記錄分析肯尼迪病患者臨床資料,臨床癥狀分4個(gè)區(qū)域,分別為腦干區(qū)、脊髓頸段、胸段和腰骶段支配區(qū)。 三.神經(jīng)傳導(dǎo)檢查：運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)測(cè)定正中神經(jīng)、尺神經(jīng)及腓總神經(jīng),拇短展肌復(fù)合肌肉動(dòng)作電位波幅與小指展肌復(fù)合肌肉動(dòng)作電位波幅之比(abductor pollicis brevis/abductor digiti minimi, APB/ADM)“分裂手”(split hand)現(xiàn)象發(fā)生率,感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)測(cè)定正中神經(jīng)及腓腸神經(jīng)。 四.肌電圖檢查：針極肌電圖測(cè)定拇短展肌、小指展肌、脛前肌、胸鎖乳突肌。 五.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示,三組均數(shù)的比較采用One-Way ANOVA分析,方差齊性的各組均數(shù)間的比較采用LSD方差分析,方差不齊的各組均數(shù)間的比較采用Dunnett T方差分析。計(jì)數(shù)資料用百分率表示,采用Fisher確切概率法分析。P0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所有數(shù)據(jù)均使用SPSS13.0數(shù)據(jù)軟件包分析。 第二章肯尼迪病患者的肌肉病理分析 一.肌肉活檢術(shù)前準(zhǔn)備：取得患者本人知情同意,在知情同意書(shū)簽字后,行凝血功能、感染指標(biāo)等檢查確認(rèn)患者的基本情況允許行肌肉活檢術(shù)。 二.肌肉活檢獲取肌肉組織：根據(jù)患者具體情況,取患者肱二頭肌或股四頭肌或腓腸肌約黃豆大小肌肉組織。 三.肌肉活檢組織預(yù)處理：固定、冰凍、儲(chǔ)存肌肉活檢組織。 四.肌肉組織切片：肌肉組織-28℃--26℃切片機(jī)中行橫切面切片,每張切片厚9μm,連續(xù)切取三張。 五.組織切片染色：所得連續(xù)切片依次分別行HE、MGT、NADH染色,光鏡下分析。 研究結(jié)果 第一部分肯尼迪病患者的臨床表現(xiàn)及電生理特點(diǎn) 一.本實(shí)驗(yàn)組肯尼迪病患者年齡(44-66)歲,起病年齡(42-59)歲,多以四肢無(wú)力起病,2例肯尼迪病患者以延髓受累起病。本實(shí)驗(yàn)組肯尼迪病患者舌肌萎縮發(fā)生率達(dá)100%,面肌束顫發(fā)生率88.9%,聲音嘶啞、飲水嗆咳、吞咽困難的發(fā)生率44.4%。9例肯尼迪病患者中4例合并其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病,出現(xiàn)上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累體征。 二.肌萎縮側(cè)索硬化組正中神經(jīng)、尺神經(jīng)及腓總神經(jīng)復(fù)合肌肉動(dòng)作電位波幅顯著低于肯尼迪病組及正常對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。“分裂手”現(xiàn)象在肌萎縮側(cè)索硬化組與正常對(duì)照組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 三.腓腸神經(jīng)感覺(jué)神經(jīng)動(dòng)作電位未引出率在肯尼迪病組、肌萎縮側(cè)索硬化組及正常對(duì)照組分別為56.3%、0、0,肯尼迪病組腓腸神經(jīng)感覺(jué)神經(jīng)動(dòng)作電位未引出率高于肌萎縮側(cè)索硬化組(P=0.000)及正常對(duì)照組(P=0.000),肯尼迪病組腓腸神經(jīng)感覺(jué)神經(jīng)動(dòng)作電位波幅(7.9±3.4)uV顯著低于肌萎縮側(cè)索硬化組(20.0±5.2)uV及正常對(duì)照組(26.1±16.8)uV,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 四.肌萎縮側(cè)索硬化組小指展肌、拇短展肌及脛前肌插入電位延長(zhǎng)出現(xiàn)率均較高,纖顫電位、正銳波發(fā)生率高,運(yùn)動(dòng)單位電位時(shí)限延長(zhǎng)、波幅增高。肯尼迪病組小指展肌、拇短展肌及脛前肌插入電位無(wú)延長(zhǎng),纖顫電位、正銳波發(fā)生率低,運(yùn)動(dòng)單位電位時(shí)限延長(zhǎng)、波幅增高。 第二部分肯尼迪病患者的肌肉病理分析 本實(shí)驗(yàn)6名肯尼迪病患者行肌肉活組織檢查,其中神經(jīng)源性損害為主共4例,這些患者肌肉病理均合并肌源性改變；1例肌源性損害為主；1例病例較復(fù)雜,同時(shí)存在神經(jīng)源性、肌源性以及代謝性損害。神經(jīng)源性損害表現(xiàn)包括：肌纖維群組化現(xiàn)象、靶纖維或靶樣纖維、散在或小群化的小角形或長(zhǎng)條形萎縮肌纖維、核固縮等。肌源性損害表現(xiàn)包括：肌纖維大小不一、散在肥大纖維、鏈狀核現(xiàn)象、細(xì)胞變性腫脹、肌纖維分裂現(xiàn)象、嗜堿性肌纖維(再生肌纖維)、輕度肌內(nèi)膜增生、2型肌纖維優(yōu)勢(shì)、內(nèi)核細(xì)胞比例增加等。代謝性肌損害表現(xiàn)為破碎紅纖維。 研究結(jié)論 肯尼迪病患者臨床癥狀受累廣泛,臨床表現(xiàn)類(lèi)似運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病,病程早中期即可出現(xiàn)舌肌萎縮、面肌束顫,血清肌酸磷酸激酶可輕中度增高,肌肉病理可表現(xiàn)為神經(jīng)源性改變,同時(shí)伴有肌源性改變,偶可伴有代謝性的改變。肯尼迪病患者腓腸神經(jīng)感覺(jué)神經(jīng)動(dòng)作電位未引出率較高,其感覺(jué)神經(jīng)動(dòng)作電位波幅顯著降低有助于診斷肯尼迪病,行X染色體q11-q12雄激素受體第一個(gè)外顯子CAG重復(fù)序列次數(shù)檢測(cè)可明確診斷肯尼迪病。
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【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類(lèi)號(hào)】：R746

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2461262