【摘要】：腦膠質(zhì)瘤作為顱內(nèi)最常見的惡性腫瘤,目前臨床上根據(jù)WHO分級標(biāo)準(zhǔn)對膠質(zhì)瘤進(jìn)行治療及預(yù)后評估。膠質(zhì)瘤是一種高度惡性、呈浸潤性生長的腫瘤,與周圍正常腦組織往往分界不清,并易于復(fù)發(fā),故臨床療效不理想,相當(dāng)多的膠質(zhì)瘤患者在積極治療后的24個月內(nèi)死亡。當(dāng)前國內(nèi)外對膠質(zhì)瘤一致的治療方案是在兼顧患者生命安全和盡可能保留神經(jīng)功能的前提下最大范圍的切除病灶,同時聯(lián)合替莫唑胺等藥物化療及或放療。近年來,對膠質(zhì)瘤患者進(jìn)行手術(shù)治療、放療以及化療等治療方法均取得了較大的進(jìn)步,確實有很多膠質(zhì)瘤患者通過手術(shù)治療聯(lián)合放化療提高了生活質(zhì)量并延長了生存期。但高級別膠質(zhì)瘤患者的總體預(yù)后并沒有得到明顯改善。研究表明,膠質(zhì)瘤的惡性程度會隨著生長時期的延長而遞增,復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的惡性程度也會增加。因此,腦膠質(zhì)瘤是神經(jīng)外科領(lǐng)域中最復(fù)雜、最難根治的疾病之一。目前隨著對膠質(zhì)瘤分子免疫學(xué)和病因?qū)W的研究,涌現(xiàn)出越來越多針對膠質(zhì)瘤治療的免疫學(xué)和基因?qū)W的新的治療手段。CD164作為唾液黏蛋白家族成員之一,包含唾液酸成分。它作為花生凝集素結(jié)合位點載體被首次發(fā)現(xiàn),在多種惡性腫瘤中,CD164被發(fā)現(xiàn)作為一種與腫瘤相關(guān)的碳水化合物分子標(biāo)記。研究表明CD164可調(diào)節(jié)造血干細(xì)胞及祖細(xì)胞增殖、黏附及轉(zhuǎn)移。也有報道表明CD164可通過促進(jìn)人CD34+細(xì)胞黏附至骨髓基質(zhì)中從而調(diào)控機體造血功能。近年研究表明CD164除了能調(diào)控正常細(xì)胞生長和分化,還可以調(diào)控惡性腫瘤細(xì)胞生長和侵襲。CD164已經(jīng)被證實與諸如成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、宮頸癌和結(jié)腸癌等多種惡性腫瘤密切相關(guān)。一項早期研究表明CD164可能參與調(diào)控前列腺癌骨轉(zhuǎn)移；還有研究表明CD164被認(rèn)為在監(jiān)測急性成淋巴細(xì)胞性白血病和過敏癥中充當(dāng)了分子標(biāo)記的作用。以上研究均表明CD164在調(diào)控腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起了關(guān)鍵作用。目前CD164與人腦膠質(zhì)瘤的相關(guān)性研究尚未見報道。前期研究中我們將人膠質(zhì)瘤系U87細(xì)胞進(jìn)行干細(xì)胞培養(yǎng)后,與普通U87細(xì)胞株進(jìn)行全基因組測序分析,同時對3位膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的腫瘤組織以及周邊正常腦組織之間同樣進(jìn)行全基因測序分析。我們將兩組分析結(jié)果的差異基因進(jìn)行比對,并采用qPCR技術(shù)進(jìn)行驗證后發(fā)現(xiàn),膠質(zhì)瘤相對正常腦組織,腫瘤干細(xì)胞相對普通U87細(xì)胞中CD164呈明顯高表達(dá)。鑒于此,在本研究中我們將探討CD164在膠質(zhì)瘤組織及細(xì)胞系中的表達(dá)、與膠質(zhì)瘤生長和凋亡的關(guān)系及其機制的研究。本研究總體分為四部分：1.CD164在人腦膠質(zhì)瘤中的表達(dá)和臨床病理學(xué)特征的關(guān)系目的：探討CD164在人腦膠質(zhì)瘤組織及膠質(zhì)瘤細(xì)胞系中的表達(dá),分析CD164與膠質(zhì)瘤臨床病理特征的關(guān)系,并進(jìn)一步探討CD164在膠質(zhì)瘤中的臨床意義。方法：收集溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)外科在2013年6月至2015年6月期間收治的50例腦膠質(zhì)瘤患者的臨床標(biāo)本,所有標(biāo)本均經(jīng)過經(jīng)驗豐富的病理科醫(yī)師確診為膠質(zhì)瘤。其中包括24例男性和26例女性患者,年齡在46-73歲之間,平均年齡63±5歲,另外設(shè)立10例腦外傷患者行內(nèi)減壓后取的新鮮腦組織作為對照(已通過醫(yī)院倫理委員會審查及備案)。我們將本次實驗隊列中的50例患者標(biāo)本依照2007年WHO對中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的分級標(biāo)準(zhǔn)分為Ⅰ級6例、Ⅱ級8例、Ⅲ級15例和Ⅳ級21例。所有納入本次實驗隊列的膠質(zhì)瘤患者均為首次接受膠質(zhì)瘤手術(shù),術(shù)前均未接受放化療治療。其他排除標(biāo)準(zhǔn)包括急慢性感染、吞咽困難、充血性心力衰竭、COPD和肝硬化、機體其它部位腫瘤等。采用RT-PCR方法檢測人腦膠質(zhì)瘤組織中CD164的表達(dá)情況；RT-PCR及Western blot法檢測人膠質(zhì)瘤細(xì)胞系U251、SHG-44和U87以及人正常星形膠質(zhì)細(xì)胞系NHA中CD164的表達(dá)。結(jié)果：所有標(biāo)本經(jīng)HE染色證實均為膠質(zhì)瘤。對50例膠質(zhì)瘤標(biāo)本進(jìn)行RT-PCR檢測結(jié)果表明：與非瘤腦組織標(biāo)本相比,CD164在膠質(zhì)瘤樣本組織中mRNA水平明顯升高(t=-18.128,P0.001),差異有統(tǒng)計學(xué)顯著性；RT-PCR檢測結(jié)果表明CD164 mRNA在人膠質(zhì)瘤細(xì)胞系U251、SHG-44和U87中的表達(dá)含量明顯高于人正常星形膠質(zhì)細(xì)胞系NHA中的表達(dá),而western blot檢測結(jié)果表明CD164在膠質(zhì)瘤細(xì)胞系中的表達(dá)較NHA顯著升高,鑒于U87細(xì)胞中的CD164表達(dá)高于U251和SHG-44細(xì)胞系,U87被選擇進(jìn)一步研究CD164在膠質(zhì)瘤細(xì)胞中的作用。結(jié)論：CD164 mRNA在人腦膠質(zhì)瘤組織中的表達(dá)明顯升高,同時CD164蛋白在多種膠質(zhì)瘤細(xì)胞系中的表達(dá)顯著升高。2.CD164慢病毒表達(dá)載體的構(gòu)建及其對人膠質(zhì)瘤U87細(xì)胞增殖和凋亡的影響目的：通過構(gòu)建靶向干擾CD164表達(dá)的人腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞系U87的慢病毒載體,觀察沉默CD164表達(dá)后對U87細(xì)胞增殖、凋亡及凋亡相關(guān)蛋白表達(dá)的影響。方法：通過慢病毒感染的方式將CD164基因的短發(fā)夾狀RNA (shRNA)感染至人腦膠質(zhì)瘤U87細(xì)胞,從而獲得穩(wěn)定沉默CD164基因的U87細(xì)胞；通過RT-PCR及western blot檢測感染CD164 shRNA后對CD 164 mRNA及蛋白表達(dá)的影響；CCK-8法檢測細(xì)胞增殖；流式細(xì)胞術(shù)檢測細(xì)胞凋亡；Western blot檢測感染慢病毒后對U87細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白caspase 3、Bax及Bc12表達(dá)的影響。結(jié)果：1.感染CD164 shRNA后U87細(xì)胞中CD164 mRNA和蛋白表達(dá)量較感染前明顯降低。CD164 mRNA在U87/shCD164組細(xì)胞和U87/shNC組細(xì)胞中的相對表達(dá)量分別為0.35±0.04和1.06±0.14,兩組相比較有統(tǒng)計學(xué)顯著性(P0.001); Western blot檢測結(jié)果表明,CD164蛋白在U87/shCD164組細(xì)胞和U87/shNC組細(xì)胞中的相對表達(dá)量分別為0.57±0.07和1.64±0.21,兩組之間相比較有顯著性差異(P0.001)。2.細(xì)胞生物學(xué)功能性實驗結(jié)果表明：與陰性對照組相比較,感染shCD164至U87細(xì)胞后,U87細(xì)胞生長明顯被抑制,同時細(xì)胞凋亡顯著增加,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。3.感染shCD164后對U87細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白表達(dá)的影響：蛋白質(zhì)印跡結(jié)果表明感染shCD164至U87細(xì)胞后可上調(diào)cleaved-caspase 3和Bax在U87細(xì)胞中的表達(dá),并下調(diào)Bc12在細(xì)胞中的表達(dá)。結(jié)論：成功構(gòu)建高效能沉默CD164基因的shRNA表達(dá)載體,該載體感染至人膠質(zhì)瘤U87細(xì)胞系后可顯著抑制U87細(xì)胞增殖,并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,同時調(diào)控凋亡相關(guān)蛋白caspse3、Bax和Bc12在U87細(xì)胞中的表達(dá)。3.慢病毒RNA干擾C1D164對人膠質(zhì)瘤裸鼠皮下瘤生長和凋亡的影響目的：將慢病毒介導(dǎo)的U87-shCD164細(xì)胞注射入裸鼠皮下,觀察慢病毒介導(dǎo)的CD164基因沉默效果,同時觀察其對膠質(zhì)荷瘤裸鼠增殖和凋亡的影響。方法：1.運用隨機數(shù)字表法將30只SPF級雌性BALB/C裸鼠分為三組,將已建立的穩(wěn)定沉默CD164的U87-shCD164細(xì)胞,陰性對照組U87-shNC細(xì)胞和空白對照組U87細(xì)胞分別經(jīng)皮下注射至裸鼠膠質(zhì)瘤皮下移植瘤模型中。觀察荷瘤裸鼠的進(jìn)食、活動、精神狀況和睡眠等情況,定期測量皮下移植瘤的體積,移植術(shù)后第56天處死裸鼠,完整切除腫瘤組織并稱重,計算抑瘤率；2.運用免疫組化檢測Ki-67在各組腫瘤組織中的表達(dá),RT-PCR檢測CD164在各組皮下移植瘤中的表達(dá)；3.TUNEL法檢測移植瘤細(xì)胞凋亡指數(shù)(apoptotic index, AI)。結(jié)果：1.從皮下注射腫瘤細(xì)胞的第10天開始,U87-shCD164組裸鼠皮下移植瘤的生長速度明顯滯后于陰性對照組和空白對照組；實驗結(jié)束后,U87-shCD164組裸鼠皮下移植瘤重量為(0.78±0.23)g,明顯低于空白對照組[(1.81±0.37)g]和陰性對照組[(1.73±0.35)g],差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.001)。2.免疫組化結(jié)果表明,與空白對照組或陰性對照組相比較,U87-shCD164組皮下移植瘤組織中Ki-67陽性表達(dá)明顯下調(diào)：同時U87-shCD164組腫瘤組織中CD164mRNA表達(dá)水平顯著下降。3. TUNEL實驗結(jié)果表明,U87-shCD164組裸鼠皮下移植瘤AI為(21.5±4.2)%,與空白對照組[(5.6±1.4)%]和陰性對照組[(6.7±1.8)%]相比較,有顯著性差異(P0.001)�？瞻讓φ战M與陰性對照組相比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論：1.慢病毒介導(dǎo)的shRNA靶向沉默U87細(xì)胞中CD164的表達(dá)可抑制裸鼠膠質(zhì)瘤皮下移植瘤生長,從而通過體內(nèi)實驗證實沉默CD164治療膠質(zhì)瘤的有效性。2.沉默CD164基因抑制體內(nèi)膠質(zhì)瘤生長的作用機制可能與促進(jìn)膠質(zhì)瘤細(xì)胞凋亡相關(guān)。3.通過體內(nèi)實驗表明靶向CD164的基因治療是一種比較安全有效的治療手段,從而為膠質(zhì)瘤新型基因靶向藥物治療的研發(fā)提供了有效的實驗參考。4.沉默CD164在U87細(xì)胞中的表達(dá)抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞生長及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的機制探討目的：探討PTEN/PI3K/AKT生存通路在慢病毒介導(dǎo)的shCD164對體內(nèi)外U87細(xì)胞生長和凋亡中的作用。方法：1.Western blot檢測感染慢病毒后對U87細(xì)胞中PTEN、p-AKT和p53蛋白表達(dá)的影響；2.RT-PCR檢測感染慢病毒后對U87細(xì)胞中PTEN mRNA表達(dá)的影響；3.Western blot檢測PTEN和p53在各組裸鼠皮下移植瘤中的表達(dá)。結(jié)果：1.Western blot結(jié)果表明沉默U87細(xì)胞中的CD164表達(dá)可上調(diào)PTEN和p53蛋白的表達(dá),同時抑制p-AKT磷酸化的表達(dá);2.CD164 shRNA可明顯上調(diào)PTEN mRNA在體外U87細(xì)胞中的表達(dá)；3.體外實驗結(jié)果表明,與空白對照組或陰性對照組相比較,U87-shCD164組裸鼠皮下移植瘤組織中的PTEN和p53蛋白的表達(dá)明顯增加。結(jié)論：體內(nèi)外實驗結(jié)果表明PTEN/PI3K/AKT通路在CD164抑制體內(nèi)外膠質(zhì)瘤生長和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡過程中發(fā)揮了一定作用。綜上所述,本研究結(jié)果表明：CD164基因與腦膠質(zhì)瘤關(guān)系密切,從而在膠質(zhì)瘤的診斷和治療方面具有一定的積極意義。應(yīng)用慢病毒介導(dǎo)的shRNA靶向沉默CD164在膠質(zhì)瘤細(xì)胞中的表達(dá)可有效抑制體內(nèi)外膠質(zhì)瘤細(xì)胞的生長,并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,該作用可能通過PTEN/P13K/AKT通路來調(diào)節(jié)凋亡相關(guān)因子的表達(dá),進(jìn)而促進(jìn)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的凋亡。本研究工作可能為膠質(zhì)瘤的治療及預(yù)后評估提供了新的治療靶點。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R739.41

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本文編號：2404141