【摘要】：研究背景：重癥肌無力(Myasthenia gravis, MG)是一種由抗體介導(dǎo)、T細(xì)胞依賴、補(bǔ)體參與的經(jīng)典的器官特異性自身免疫性疾病,由于神經(jīng)肌肉接頭突觸后膜上的乙酰膽堿受體損傷而導(dǎo)致神經(jīng)肌肉接頭處傳遞功能障礙。目前臨床上針對(duì)重癥肌無力的免疫治療主要包括糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑,因其缺乏特異性,且需要長(zhǎng)期應(yīng)用,副作用較大,因此促使我們探索新的治療策略和方法。樹突狀細(xì)胞(dendritic cells, DC)是體內(nèi)最重要的專職抗原提呈細(xì)胞,根據(jù)其成熟狀態(tài)的不同,既可以誘導(dǎo)免疫反應(yīng),也可誘導(dǎo)免疫耐受。他汀類藥物是臨床常用的抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物,近來研究發(fā)現(xiàn)其作用機(jī)制除降低血脂外,更重要的是其抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用。我們的前期研究發(fā)現(xiàn),應(yīng)用阿托伐他汀在體外修飾脾臟來源的樹突狀細(xì)胞,可誘導(dǎo)樹突狀細(xì)胞呈不成熟狀態(tài)。給實(shí)驗(yàn)性自身免疫性重癥肌無力(experimental autoimmune myasthenia gravis, EAMG)大鼠腹腔注射這些不成熟DC,可緩解EAMG的發(fā)展,減少抗體的產(chǎn)生。其機(jī)制主要是抑制了EAMG的細(xì)胞免疫反應(yīng),表現(xiàn)為抑制淋巴細(xì)胞增殖,上調(diào)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞,使Th1/Th17細(xì)胞反應(yīng)轉(zhuǎn)化為Th2細(xì)胞反應(yīng)。然而,他汀修飾的DC減少抗體產(chǎn)生的具體機(jī)制仍不明確,尤其是對(duì)體液免疫反應(yīng)的影響及作用機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。近來研究發(fā)現(xiàn)一群以CXCR5 (CXC chemokine receptor 5, CXC趨化因子受體5)、ICOS (inducible T-cell costimulator,誘導(dǎo)性協(xié)同刺激分子)、PD-1 (programmed death protein-1,程序性死亡受體1)、Bcl6 (B-cell lymphoma 6, B細(xì)胞淋巴瘤因子6)及IL-21為特征的新的細(xì)胞亞群,即濾泡輔助性T細(xì)胞(follicular helper T cells, Tfh)。Tfh直接輔助B細(xì)胞產(chǎn)生抗體,在體液免疫反應(yīng)過程中發(fā)揮重要作用,因此在很多自身免疫性疾病的研究中備受關(guān)注。另外,調(diào)節(jié)性B細(xì)胞(regulatory B cells, Breg)作為一群發(fā)揮負(fù)性調(diào)節(jié)作用的B細(xì)胞,其發(fā)現(xiàn)挑戰(zhàn)了B細(xì)胞提呈抗原和分泌抗體的傳統(tǒng)觀點(diǎn)。因此,耐受性DC對(duì)EAMG大鼠的Tfh和Breg的影響也是本研究關(guān)注的重點(diǎn)。研究目的：探討阿托伐他汀修飾的骨髓源性DC對(duì)EAMG體液免疫的調(diào)節(jié)及機(jī)制。研究方法：1. EAMG模型的建立及臨床評(píng)分用大鼠來源的AChRα亞基97-116肽段(R97-116)免疫Lewis大鼠,第11天加強(qiáng)免疫一次,建立EAMG模型。采用雙盲法隔天進(jìn)行觀察并評(píng)分,評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)參考Lennon評(píng)分方法,結(jié)果以每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的平均數(shù)表示。2.骨髓源性DC的誘導(dǎo)、培養(yǎng)與表型檢測(cè)無菌條件下取免疫后20天的EAMG大鼠的脛骨和股骨,沖洗骨髓腔得到骨髓細(xì)胞懸液,去除紅細(xì)胞后接種于培養(yǎng)瓶中。貼壁3天,去除懸浮細(xì)胞后繼續(xù)培養(yǎng)。第8天加入藥物處理,他汀組(AT-BMDC)加入阿托伐他汀(10 μM),對(duì)照組(0-BMDC)加入等體積的DMSO (dimethysulfoxide,二甲基亞砜)。48 h后收集懸浮細(xì)胞,經(jīng)流式細(xì)胞儀檢測(cè)表面CD80、CD86及MHCII分子的表達(dá)情況。3. EAMG大鼠的分組與治療將15只大鼠隨機(jī)分為3組(5只／組),在免疫后第5天及第16天各給予一次腹腔注射治療。AT-BMDC組給予他汀處理的DC(1×106個(gè)／只),0-BMDC組給予未用他汀處理的DC(1×106個(gè)／只),EAMG組給予等體積的1640培養(yǎng)基。4. ELISA檢測(cè)抗體數(shù)量及親和力于免疫后第43天處死大鼠,取心臟血,離心取血清。用R97-116肽段包板,采用ELISA方法檢測(cè)血清中抗R97-116抗體的數(shù)量,用硫氰酸鹽洗脫法檢測(cè)抗體的親和力。5.免疫熒光法檢測(cè)脾臟中的生發(fā)中心免疫后第43天處死大鼠,取新鮮脾臟,液氮速凍后-80℃冰箱凍存。OCT包埋后切片,用PNA (peanut agglutinin,花生凝集素)染色,PNA+細(xì)胞代表生發(fā)中心內(nèi)的B細(xì)胞。6.流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)淋巴結(jié)單個(gè)核細(xì)胞中的Tfh、IL-21+細(xì)胞及Breg取大鼠腹股溝淋巴結(jié)制備單細(xì)胞懸液,加入CD4、CXCR5、ICOS抗體檢測(cè)Tfh細(xì)胞,加入CD19、IL-10抗體檢測(cè)B10細(xì)胞,加入CD19、Foxp3抗體檢測(cè)B-Foxp3 細(xì)胞。另外,用IL-21抗體檢測(cè)IL-21+細(xì)胞。標(biāo)記完成后經(jīng)流式細(xì)胞儀檢測(cè)。7.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)用SPSS17.0軟件對(duì)資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,應(yīng)用單因素方差分析(one-factor analysis of variance, ANOVA)或Kruskal-Wallis秩和檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較,p0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究結(jié)果：1.阿托伐他汀在體外誘導(dǎo)不成熟的骨髓源性DC流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)發(fā)現(xiàn),用阿托伐他汀處理DC后,其表面的CD80、CD86和MHCⅡ表達(dá)均明顯降低,說明阿托伐他汀在體外可抑制DC成熟。2.他汀修飾的DC可緩解EAMG大鼠的癥狀與EAMG組相比,AT-BMDC組大鼠癥狀較輕,其臨床評(píng)分在第13、24、34、36、38及42天差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與0-BMDC組相比,AT-BMDC組大鼠評(píng)分較低,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另外,0-BMDC組與EAMG組相比,臨床評(píng)分無明顯差異。3.他汀修飾的DC可降低EAMG大鼠的抗體數(shù)量及親和力ELISA檢測(cè)發(fā)現(xiàn),AT-BMDC組大鼠血清中的抗R97-116抗體數(shù)量較EAMG組及0-BMDC組明顯降低。硫氰酸鹽洗脫法顯示,AT-BMDC組抗體親和力低于EAMG組及0-BMDC組。4.他汀修飾的DC可抑制EAMG大鼠生發(fā)中心的產(chǎn)生對(duì)大鼠脾臟進(jìn)行免疫熒光染色,結(jié)果顯示,AT-BMDC組生發(fā)中心的數(shù)量明顯少于EAMG組及0-BMDC組,說明他汀修飾的DC抑制EAMG大鼠生發(fā)中心的生成。5.他汀修飾的DC可抑制EAMG大鼠Tfh及IL-21流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)CD4+T細(xì)胞中Tfh的比例,結(jié)果顯示,AT-BMDC組Tfh細(xì)胞比例顯著低于EAMG組及0-BMDC組。另外,檢測(cè)淋巴結(jié)單個(gè)核細(xì)胞中IL-21+細(xì)胞的比例,結(jié)果顯示,AT-BMDC組IL-21+細(xì)胞的比例低于EAMG組和0-BMDC組。6.他汀修飾的DC可上調(diào)EAMG大鼠調(diào)節(jié)性B細(xì)胞流式細(xì)胞術(shù)結(jié)果顯示,AT-BMDC組CD19+B細(xì)胞比例低于0-BMDC組,與EAMG組比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與EAMG組比較,AT-BMDC組與0-BMDC組B-Foxp3細(xì)胞比例增高。與EAMG組及0-BMDC組比較,AT-BMDC組B10細(xì)胞略有增加,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：1. 阿托伐他汀可在體外誘導(dǎo)不成熟的骨髓來源的DC,且這些不成熟DC可誘導(dǎo)EAMG的免疫耐受。2.他汀修飾的骨髓源性DC通過抑制抗體的數(shù)量和親和力、減少生發(fā)中心、抑制Tfh和IL-21以及上調(diào)調(diào)節(jié)性B細(xì)胞來調(diào)節(jié)EAMG的體液免疫反應(yīng)。研究背景及目的：Rho相關(guān)螺旋卷曲蛋白激酶(Rho-associated coiled-coil containing kinase, ROCK)是Rho GTP酶的重要下游底物。ROCK可磷酸化多種靶蛋白,在許多重要的生物學(xué)過程,如細(xì)胞收縮、形態(tài)改變、遷移、粘附、增殖、分化、凋亡、周期調(diào)控及基因表達(dá)中,發(fā)揮“分子開關(guān)”的作用。越來越多的證據(jù)表明,免疫細(xì)胞中也可表達(dá)Rho/ROCK通路成分,且與T細(xì)胞、B細(xì)胞的發(fā)育、活化和功能有關(guān)。研究報(bào)道,類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis, RA)和系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus, SLE)患者體內(nèi)Rho/ROCK通路活性增強(qiáng)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)ROCK抑制劑可緩解自身免疫性疾病,如實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis, EAE)和SLE的發(fā)展。重癥肌無力(myasthenia gravis, MG)是一種經(jīng)典的抗體介導(dǎo)的器官特異性自身免疫性疾病,臨床表現(xiàn)為全身骨骼肌波動(dòng)性無力和易疲勞。目前Rho/ROCK通路在MG中的作用尚不明確。研究發(fā)現(xiàn),他汀類藥物具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用,這種作用部分依賴于其對(duì)Rho/ROCK通路的抑制,而他汀類藥物的肌肉毒性限制了其在MG中的應(yīng)用。法舒地爾是目前唯一應(yīng)用于臨床的特異性ROCK抑制劑,主要用于預(yù)防和治療蛛網(wǎng)膜下腔出血后的腦血管痙攣。在本課題中我們選用法舒地爾治療實(shí)驗(yàn)性自身免疫性重癥肌無力(experimental autoimmune myasthenia gravis, EAMG),目的在于探索Rho/ROCK通路在MG中的作用及ROCK抑制劑法舒地爾對(duì)EAMG體液免疫反應(yīng)的影響,并盡可能闡明其機(jī)制。研究方法：1. EAMG模型的建立及臨床評(píng)分用大鼠來源的AChRα亞基97-116肽段(R97-116)免疫Lewis大鼠,于免疫后第11天加強(qiáng)免疫一次,建立EAMG模型。采用雙盲法隔天觀察大鼠癥狀并評(píng)分,評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)參考Lennon評(píng)分方法,結(jié)果以每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的平均數(shù)表示。2. EAMG大鼠的分組與治療將15只大鼠隨機(jī)分為3組(5只／組),自免疫后第6天起每日給予腹腔注射不同劑量的法舒地爾(10 mg/kg及30 mg/kg),對(duì)照組給予相同體積的生理鹽水。3.流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)淋巴結(jié)單個(gè)核細(xì)胞表面CD80、CD86及MHCⅡ分子免疫后第43天處死大鼠,取大鼠腹股溝淋巴結(jié)制備單細(xì)胞懸液,加入CD80、CD86及MHCⅡ抗體,標(biāo)記后用流式細(xì)胞儀檢測(cè)。4. 流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)淋巴結(jié)單個(gè)核細(xì)胞中的細(xì)胞因子取大鼠腹股溝淋巴結(jié)制備單細(xì)胞懸液,加入細(xì)胞刺激阻斷劑,培養(yǎng)4 h后收集細(xì)胞,標(biāo)記CD4+IFN-γ+(Th1)、CD4+IL-4+(Th2)及CD4+IL-17+(Thl7)細(xì)胞及細(xì)胞因子IL-1β、IL-6和TNF-α,用流式細(xì)胞儀檢測(cè)。5.流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)淋巴結(jié)單個(gè)核細(xì)胞中的濾泡輔助性T細(xì)胞(follicular helper T cells, Tfh)及調(diào)節(jié)性B細(xì)胞(regulatory B cells, Breg)取大鼠腹股溝淋巴結(jié)制備單細(xì)胞懸液,加入CD4、CXCR5、ICOS抗體檢測(cè)Tfh細(xì)胞,加入CD19、IL-10抗體檢測(cè)B10細(xì)胞,加入CD19、Foxp3抗體檢測(cè)B-Foxp3細(xì)胞,標(biāo)記后用流式細(xì)胞儀檢測(cè)。6. 免疫熒光法檢測(cè)脾臟中的生發(fā)中心免疫后第43天處死大鼠,取新鮮脾臟,液氮速凍后-80℃冰箱凍存。OCT包埋后切片,用花生凝集素(peanut agglutinin, PNA)染色,PNA+細(xì)胞即為生發(fā)中心內(nèi)B細(xì)胞。7. ELISA檢測(cè)抗體數(shù)量及親和力于免疫后第43天處死大鼠,取心臟血,離心取血清,-20℃冰箱凍存?zhèn)溆�。用R97-116肽段包板,采用ELISA方法檢測(cè)血清中抗R97-116抗體的數(shù)量,用硫氰酸鹽洗脫法檢測(cè)抗體的親和力。8.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)用SPSS17.0軟件對(duì)資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,應(yīng)用單因素方差分析(one-factor analysis of variance, ANOVA)或Kruskal-Wallis秩和檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較,p0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究結(jié)果：1.法舒地爾可緩解EAMG大鼠的癥狀與EAMG組相比,經(jīng)法舒地爾治療的大鼠癥狀較輕。其中,大劑量組大鼠在免疫后第24天,以及自28天至43天,表現(xiàn)出明顯降低的臨床評(píng)分,且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。小劑量組的臨床癥狀較對(duì)照組減輕,但僅在第35天時(shí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另外,小劑量組與大劑量組相比,臨床評(píng)分無明顯差異。2.法舒地爾抑制EAMG大鼠淋巴結(jié)單個(gè)核細(xì)胞上CD80的表達(dá)用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)大鼠淋巴結(jié)單個(gè)核細(xì)胞上的CD80、D86和MHCⅡ分子,結(jié)果顯示,與對(duì)照組相比,大劑量組單個(gè)核細(xì)胞上CD80的表達(dá)降低,而三組間CD86和MHCⅡ的表達(dá)無明顯差異。3.法舒地爾對(duì)EAMG大鼠淋巴結(jié)單個(gè)核細(xì)胞中細(xì)胞因子的影響用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)大鼠淋巴結(jié)單個(gè)核細(xì)胞中的CD4+IFN-γ+(Thl)細(xì)胞、CD4+IL-4+(Th2)細(xì)胞和CD4+IL-17+(Thl7)細(xì)胞比例發(fā)現(xiàn),法舒地爾治療后Th1、Th2和Th17細(xì)胞比例未見明顯變化。另外,用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)EAMG大鼠淋巴結(jié)單個(gè)核細(xì)胞中的TNF-α、IL-1β和IL-6細(xì)胞因子也未見明顯差異。4.法舒地爾可抑制EAMG大鼠淋巴結(jié)單個(gè)核細(xì)胞中的Tfh細(xì)胞用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)大鼠淋巴結(jié)單個(gè)核細(xì)胞中CD4+CXCR5+ICOS+細(xì)胞占CD4+細(xì)胞的比例,結(jié)果顯示,與EAMG對(duì)照組及小劑量組相比,大劑量組Tfh細(xì)胞比例明顯降低。5.法舒地爾可抑制EAMG大鼠淋巴結(jié)單個(gè)核細(xì)胞中的B細(xì)胞及脾臟生發(fā)中心的產(chǎn)生用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)大鼠淋巴結(jié)單個(gè)核細(xì)胞中CD19+B細(xì)胞的比例,結(jié)果顯示,與EAMG對(duì)照組及小劑量組相比,大劑量組CD19+B細(xì)胞的比例降低。對(duì)大鼠脾臟進(jìn)行免疫熒光染色發(fā)現(xiàn),大劑量組脾臟生發(fā)中心的數(shù)量明顯少于EAMG組及小劑量組。結(jié)果提示法舒地爾減少CD19+B細(xì)胞,尤其是生發(fā)中心中的B細(xì)胞。6.法舒地爾可降低EAMG大鼠抗體的數(shù)量及親和力用ELISA檢測(cè)大鼠血清中的抗體數(shù)量,結(jié)果顯示,與EAMG對(duì)照組相比,大劑量組抗R97-116抗體的數(shù)量明顯減少,小劑量組抗體數(shù)量減少,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。硫氰酸鹽洗脫法檢測(cè)抗體親和力發(fā)現(xiàn),與EAMG組相比,法舒地爾治療后小劑量組及大劑量組EAMG大鼠的R97-116抗體親和力均降低,兩治療組之間無差異。結(jié)論：ROCK抑制劑法舒地爾緩解EAMG大鼠癥狀,下調(diào)淋巴結(jié)單個(gè)核細(xì)胞上的CD80分子,抑制Tfh細(xì)胞,減少CD19+B細(xì)胞,破壞生發(fā)中心反應(yīng),抑制抗體數(shù)量和親和力。也就是說,ROCK抑制劑通過抑制體液免疫反應(yīng)有效緩解EAMG癥狀。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R746.1

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2 一蓑煙雨;重癥肌無力不可忽視[N];大眾衛(wèi)生報(bào);2007年

3 健康時(shí)報(bào)實(shí)習(xí)記者 井超;肌無力≠重癥肌無力[N];健康時(shí)報(bào);2009年

4 陳英云　喬蕤琳 記者 趙宇清;重癥肌無力治療有新發(fā)現(xiàn)[N];黑龍江日?qǐng)?bào);2010年

5 華中科技大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院 副主任醫(yī)師 邢宏義;睜不開眼 小心重癥肌無力[N];大眾衛(wèi)生報(bào);2013年

6 浙江省中醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科副主任中醫(yī)師 張麗萍;從虛論治重癥肌無力[N];健康報(bào);2013年

7 本報(bào)記者 白毅;重癥肌無力治療將更“給力”[N];中國醫(yī)藥報(bào);2014年

8 張哲浩;我國獨(dú)創(chuàng)“三孔”式手術(shù)成功救治重癥肌無力患者[N];光明日?qǐng)?bào);2014年

9 何錢 貴州省江口縣人民醫(yī)院;一味洋蟲治愈重癥肌無力[N];中國中醫(yī)藥報(bào);2014年

10 青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科博士 李海峰;重癥肌無力治療時(shí)請(qǐng)注意[N];健康報(bào);2001年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 金權(quán)鑫;MuSK熒光蛋白的制備及rapsyn基因多態(tài)性在重癥肌無力的研究[D];延邊大學(xué);2015年

2 李亨;實(shí)驗(yàn)性自身免疫性重癥肌無力的體液免疫調(diào)節(jié)[D];山東大學(xué);2016年

3 劉愛東;補(bǔ)體變化和重癥肌無力病情的關(guān)系[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2009年

4 楊燕;重癥肌無力的多基因多位點(diǎn)單核苷酸多態(tài)性分析[D];天津醫(yī)科大學(xué);2010年

5 楊麗;全血灌流免疫吸附治療重癥肌無力的實(shí)驗(yàn)研究[D];天津醫(yī)科大學(xué);2002年

6 李衍濱;益筋方治療重癥肌無力的實(shí)驗(yàn)研究[D];山東中醫(yī)藥大學(xué);2006年

7 朱麗君;重癥肌無力動(dòng)物模型的建立及中藥治療重癥肌無力的機(jī)制研究[D];吉林大學(xué);2011年

8 于靚霞;間充質(zhì)干細(xì)胞輸注治療重癥肌無力的實(shí)驗(yàn)研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2011年

9 張星虎;重癥肌無力患者外周血單個(gè)核細(xì)胞糖皮質(zhì)激素受體的研究[D];中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué);2000年

10 饒媛;基于數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)的重癥肌無力疾病五臟相關(guān)性研究[D];廣州中醫(yī)藥大學(xué);2010年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 王巖;抗LRP4抗體對(duì)重癥肌無力的誘導(dǎo)[D];延邊大學(xué);2015年

2 任偉曼;重癥肌無力322例臨床分析[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

3 李媛;重癥肌無力不同抗體檢測(cè)及其臨床意義[D];貴陽醫(yī)學(xué)院;2015年

4 劉天芳;不同抗體類型與全身型重癥肌無力手術(shù)預(yù)后的關(guān)系[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2015年

5 馬豆豆;成骨不全癥成人患者的臨床特點(diǎn)及治療探索觀察、干預(yù)糖皮質(zhì)激素對(duì)重癥肌無力患者骨骼、肌肉的影響[D];山西醫(yī)科大學(xué);2015年

6 馬姍;重癥肌無力患者生活質(zhì)量與睡眠質(zhì)量分析[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2015年

7 丁曉君;TLR3基因多態(tài)性與漢族人群重癥肌無力的相關(guān)性[D];青島大學(xué);2015年

8 賀雅靜;蛋白質(zhì)4.1R與重癥肌無力關(guān)系的探討[D];河南大學(xué);2015年

9 王曉蓓;重癥肌無力患者HLA-DQB1易感基因的研究[D];新疆醫(yī)科大學(xué);2015年

10 黨丹;我國OMG臨床特點(diǎn)及其向GMG轉(zhuǎn)化的預(yù)測(cè)因素探討[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2014年

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本文編號(hào)：2374449