發(fā)布時間：2018-11-13 20:03

【摘要】：蛛網(wǎng)膜下腔出血(Subarachnoid hemorrhage,SAH)是腦卒中的第三大病因,具有高致死率及高致殘率。蛛網(wǎng)膜下腔出血后出現(xiàn)延遲性腦血管痙攣被廣泛的研究,然而預防了蛛網(wǎng)膜下腔出血后出現(xiàn)的腦血管痙攣卻不能改善SAH的預后,進而研究都轉向于SAH后出現(xiàn)的腦損傷,SAH后早期腦內會發(fā)生一系列復雜的病理生理改變,包括炎性反應、氧化應激、血腫形成、腦水腫等。這些病理因素一起作用導致神經(jīng)細胞的死亡,并進一步引起神經(jīng)功能障礙。小泛素化樣修飾(small ubiquitin-like modifier,SUMO)是轉錄后修飾底物蛋白的一種共價結合方式,在機體轉錄后水平調控中起到了非常重要的作用。通過這種修飾方式調控了多種細胞通路。SUMO通過底物特異性的蛋白連接酶共價結合底物蛋白賴氨酸殘基,使其SUMO化。這種SUMO化修飾可被一個系列的SUMO特異性蛋白酶(Sentrin/SUMO-specific proteases,SENPs)所逆轉。SENPS 去底物蛋白SUMO化修飾在保證SUMO化底物蛋白與非SUMO化蛋白平衡中起到了至關重要的作用。這兩種蛋白的水平的平衡都是機體正常生理所必須的。大量的研究都證實嚴重應激的情況下SUMO-2/3化總量的增加具有神經(jīng)保護作用SUMO-2/3在應激情況下會在神經(jīng)元中大量積累。SUMO-2/3過表達會增加對缺血的抵抗。SENP3為SUMO-2/3的特異性蛋白酶,其水平上升,Caspase3活化從而促進凋亡,對神經(jīng)細胞主要是神經(jīng)元產生損傷作用。SENP3水平在SAH后上升,其機制也較為明確,與其氧化應激水平密切相關。在無自由氧的情況下,SENP3與CHIP結合后會通過泛素化的途徑,最終通過蛋白酶體降解。在自由氧增加條件下,SENP3通過巰基氧化的方式,募集HSP90,與HSP90相結合,從而避免泛素化,而穩(wěn)定存在。另外的一些研究在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中說明了 SENP3與凋亡的關系。表達增高的SENP3可以抑制Mdm2調控的p53的泛素化,使其不被溶酶體降解。脊髓損傷的大鼠模型中,也發(fā)現(xiàn)了 SENP3的高表達。此外可以在切片中觀察到SENP3與cleaved caspase 3的共染。另一項研究在一種缺血的模型中發(fā)現(xiàn),SENP3的消耗可以延長Drp1的SUMO化,導致其抑制受其調控的細胞色素C的釋放,從而抑制了 caspase依賴的神經(jīng)元的凋亡。然而卻沒有SENP3在SAH中的研究報道,為此我們設計本項研究來說明SENP3在SAH細胞凋亡中的作用。本研究使用視交叉前池注射自體血的大鼠模型來模擬SAH;通過感染慢病毒的方法來干預SENP3的表達;使用N乙酰半胱氨酸來抑制氧化應激。以實時定量PCR的方法來評估SENP3mRNA的表達;以Western Blot,免疫組化染色,免疫熒光染色,來評估SENP3,cleaved casepase 3的表達;以TUNEL來評估腦組織的凋亡。本研究發(fā)現(xiàn)SAH可以引起腦組織中,SENP3蛋白表達的上調,這種現(xiàn)象主要出現(xiàn)在神經(jīng)元中,而SENP3的mRNA水平卻沒有顯著性的變化。SENP3變化與氧化應激水平的變化一致,特別的在下調SAH后氧化應激水平的時候,SENP3的表達也出下調的變化。氧化應激的水平可明顯改變SENP3的含量。Lv-SENP3可以下調SENP3的表達。Lv-null,與生理鹽水沒有下調SENP3的作用。病毒載體本身無調控SENP3的作用。由Cleaved caspase 3含量與TUNEL評估的細胞凋亡的變化與SENP3的變化特點一致,具有下調SENP3作用的Iv-SENP3同樣可以下調SAH后的細胞凋亡。由此說明SAH后升高的SENP3確實具有上調細胞凋亡的作用。因而我們可以得出這樣的結論:SAH可以引起腦組織中,特別是在神經(jīng)元中SENP3蛋白表達的上調,其是一個轉錄后的病理生理過程。SAH后升高的氧化應激水平引起SENP3蛋白水平上調。SAH后升高的SENP3有上調大鼠腦皮質內細胞凋亡的作用。
[Abstract]:......
【學位授予單位】：南京大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R743.35

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本文編號：2330281