【摘要】：背景及目的急性缺血性腦卒中患者除了超早期靜脈溶栓或動(dòng)脈血管機(jī)械開通術(shù)可以恢復(fù)腦血流，避免腦梗死形成，保留神經(jīng)功能。但多數(shù)缺血性腦卒中患者發(fā)展成為腦梗死，并且遺留神經(jīng)功能障礙。缺血性腦卒中患者死亡的主要原因是腦水腫，多數(shù)缺血性腦卒中患者以抗腦水腫治療，促進(jìn)中樞神經(jīng)軸突再生、神經(jīng)功能恢復(fù)為該疾病主要干預(yù)手段。因?yàn)橹委熌X水腫方法有限，神經(jīng)元周圍軸突再生抑制分子導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)軸突再生困難，目前缺血性腦卒中治療方法有限。細(xì)胞外基質(zhì)蛋白參與形成基底膜，調(diào)控腦組織內(nèi)水平衡，細(xì)胞外基質(zhì)蛋白和軸突再生抑制分子關(guān)系密切，對(duì)軸突再生抑制分子的信號(hào)傳導(dǎo)可能有調(diào)控作用。Fibulin-5是一種細(xì)胞外基質(zhì)糖蛋白，既有細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的作用，又有信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的作用。胚胎期Fibulin-5在神經(jīng)管中表達(dá)豐富，發(fā)育成熟后神經(jīng)系統(tǒng)Fibulin-5表達(dá)降低，疾病狀態(tài)表達(dá)再度增高。Fibulin-5是血管再生拮抗劑，穩(wěn)定基底膜，抑制血管出芽，抑制基質(zhì)金屬酶的產(chǎn)生，抑制內(nèi)皮細(xì)胞間緊密連接的破壞。Fibulin-5通過RGD序列和纖連蛋白競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合神經(jīng)元上的整合素α5β1，過表達(dá)Fibulin-5和整合素α5β3、α5β5、α9β1結(jié)合，抑制活性氧的產(chǎn)生，增強(qiáng)神經(jīng)細(xì)胞抗氧化應(yīng)激的能力，耐缺血抗凋亡的能力等。缺氧刺激時(shí)Fibulin-5mRNA水平增高與Akt/mTOR信號(hào)通路密切相關(guān)。過表達(dá)Fibulin-5可能會(huì)激活A(yù)kt，p-Akt水平增高可以激活其下游信號(hào)分子GSK-3(糖原合成激酶-3)。磷酸化GSK-3可以促進(jìn)微管的裝配和軸突的延伸，磷酸化GSK-3可以促進(jìn)缺血損傷后軸突再生。Fibulin-5廣泛分布在神經(jīng)元周圍的細(xì)胞外間質(zhì)中，參與基底膜的形成，且可能與神經(jīng)軸突發(fā)育和損傷修復(fù)密切相關(guān)，目前未見此類研究的報(bào)道。本研究擬構(gòu)建Fibulin-5過表達(dá)載體重組腺病毒Ad-Fbln-5，腦內(nèi)皮質(zhì)和海馬注射轉(zhuǎn)染大鼠，7天后制作腦缺血再灌注模型，探討Fibulin-5過表達(dá)干預(yù)對(duì)局灶性腦缺血/再灌注損傷腦水腫的影響，F(xiàn)ibulin-5過表達(dá)是否通過抑制AQP4蛋白表達(dá)，減輕腦水腫，，縮小腦梗死體積；探討Fibulin-5過表達(dá)干預(yù)對(duì)局灶性腦缺血/再灌注損傷大鼠的神經(jīng)軸突再生，神經(jīng)功能恢復(fù)的影響；Fibulin-5過表達(dá)是否增加腦缺血損傷大鼠神經(jīng)元內(nèi)磷酸化Akt、磷酸化GSK-3水平，抑制缺血損傷后神經(jīng)細(xì)胞凋亡，促進(jìn)GAP43蛋白表達(dá)，促進(jìn)軸突再生和神經(jīng)功能恢復(fù)。 方法 第一部分 1.首先制作過表達(dá)載體重組腺病毒Ad-Fbln-5，30只SD大鼠，隨機(jī)分為生理鹽水注射組（NS組）、腺病毒Ad-Fbln-5干預(yù)組（Ad-Fbln-5組）和空載體腺病毒Ad-HK干預(yù)組，腦皮質(zhì)和海馬注射確定病毒轉(zhuǎn)染效率，轉(zhuǎn)染所用的病毒量。熒光顯微鏡檢測(cè)明確重組腺病毒Ad-Fbln-5可以轉(zhuǎn)染大鼠腦皮質(zhì)和海馬，轉(zhuǎn)染所需的病毒滴度為9.5×1010pfu/ml，病毒滴度篩選及毒力測(cè)定見課題組程創(chuàng)的碩士論文。熒光定量PCR檢測(cè)腺病毒Ad-Fbln-5轉(zhuǎn)染大鼠后Fibulin-5mRNA水平。 2.將216只成年雄性SD大鼠隨機(jī)分5組，包括假手術(shù)組（Sham組），Ad-Fbln-5轉(zhuǎn)染后假手術(shù)組（Ad-Fbln-5+Sham組），MCAO/再灌注組(I/R組)，重組腺病毒Ad-Fbln-5干預(yù)組（Ad-Fbln-5+I/R組），空載體重組腺病毒Ad-HK對(duì)照組（Ad+I/R組）。MCAO/再灌注組觀察6個(gè)時(shí)間點(diǎn)，共72只大鼠，其余各組36只。轉(zhuǎn)染病毒7天后，大鼠大腦中動(dòng)脈被線栓阻塞，2h后拔出線栓恢復(fù)血流灌注，制作局灶性腦缺血/再灌注模型。采用干濕重法檢測(cè)各組大鼠缺血損傷后3天時(shí)腦組織水含量，采用TTC染色檢測(cè)3天時(shí)腦梗死體積。 3.熒光定量PCR檢測(cè)腦缺血損傷后1天、3天時(shí)缺血灶周圍腦組織AQp4mRNA水平，Western blot檢測(cè)腦缺血損傷后3天時(shí)缺血灶周圍腦組織AQP4蛋白表達(dá)，腦缺血損傷后1天時(shí)缺血灶周圍腦組織VEGFα、MMP9蛋白表達(dá)。 4.免疫熒光雙標(biāo)記檢測(cè)各組大鼠腦缺血損傷后3天時(shí)，缺血灶周圍腦組織AQP4在星形膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)變化；免疫組化檢測(cè)缺血損傷后1天、7天時(shí)缺血灶周圍腦組織VEGFα的表達(dá)變化，進(jìn)一步比較過表達(dá)Fibulin-5干預(yù)對(duì)VEGFα的表達(dá)影響。 第二部分 1.雄性SD大鼠168只，腦皮質(zhì)和海馬注射重組腺病毒Ad-Fbln-5或空載體重組腺病毒Ad-HK轉(zhuǎn)染后7天，制作MCAO/再灌注模型，分組同前。Western blot檢測(cè)腦缺血損傷后Fibulin-5、GAP43、p-AKT、AKT、p-GSK-3β、GSK-3β蛋白表達(dá)變化。腦缺血損傷后3天，各組Fibulin-5、p-AKT、p-GSK-3β，GAP43蛋白表達(dá)比較。Tunel法檢測(cè)腦缺血損傷后3天凋亡細(xì)胞，明確Fibulin-5和缺血后神經(jīng)細(xì)胞凋亡關(guān)系。 2.熒光定量PCR檢測(cè)各組腦缺血損傷后3天，7天時(shí)缺血灶周圍腦組織、缺血對(duì)側(cè)半球?qū)?yīng)部位腦組織GAP43mRNA水平比較。 3.免疫熒光雙標(biāo)記檢測(cè)Fibulin-5和MAP2，動(dòng)態(tài)觀察腦缺血損傷后Fibulin-5在神經(jīng)元的表達(dá)變化；免疫熒光雙標(biāo)記動(dòng)態(tài)觀察Fibulin-5和GAP43表達(dá)變化，及過表達(dá)Fibulin-5干預(yù)對(duì)腦缺血損傷后GAP43表達(dá)的影響；免疫熒光雙標(biāo)記動(dòng)態(tài)觀察p-GSK-3β和GAP43表達(dá)之間的關(guān)系，F(xiàn)ibulin-5過表達(dá)干預(yù)對(duì)腦缺血損傷后p-GSK-3β和GAP43表達(dá)變化的影響。 4.神經(jīng)示蹤劑BDA標(biāo)記神經(jīng)軸突，腦缺血損傷后7周，過表達(dá)Fibulin-5干預(yù)對(duì)由缺血對(duì)側(cè)大腦皮層傳出神經(jīng)纖維發(fā)出側(cè)枝纖維的影響，紅核平面?zhèn)戎w維跨過中線到缺血側(cè)紅核的神經(jīng)纖維數(shù)進(jìn)行比較，確定過表達(dá)Fibulin-5對(duì)缺血損傷后神經(jīng)軸突再生的影響。 5.腦缺血再灌注損傷后1天，3天，7天，2周，4周，采用改良神經(jīng)功能評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)(modified Neurological Severity Scores; mNSS scores)對(duì)各組大鼠進(jìn)行神經(jīng)功能缺損評(píng)分，比較過表達(dá)Fibulin-5干預(yù)對(duì)腦缺血損傷后大鼠神經(jīng)功能恢復(fù)的影響。 結(jié)果 第一部分 1.重組腺病毒Ad-Fbln-5轉(zhuǎn)染大鼠后，病毒注射側(cè)（右側(cè)）大腦中動(dòng)脈供血區(qū)腦組織Fibulin-5mRNA水平是生理鹽水注射組的50倍；腺病毒Ad-Fbln-5干預(yù)組腦缺血再灌注后3天缺血側(cè)腦組織水含量，腦梗死體積都明顯低于MCAO/再灌注組和空病毒Ad對(duì)照組（P＜0.05）； 2.缺血性腦損傷后1天、3天，腺病毒Ad-Fbln-5干預(yù)組缺血灶周圍腦組織AQP4mRNA水平顯著低于MCAO/再灌注組和空病毒Ad對(duì)照組；腦缺血再灌注后3天，腺病毒Ad-Fbln-5干預(yù)組缺血灶周圍腦組織AQP4蛋白表達(dá)水平低于MCAO/再灌注組和空病毒Ad對(duì)照組，有顯著性差異（P＜0.05）； 3.腦缺血再灌注后3天，腺病毒Ad-Fbln-5干預(yù)組星形膠質(zhì)細(xì)胞AQP4表達(dá)低于MCAO/再灌注組和空病毒Ad對(duì)照組（P＜0.05）；缺血性腦損傷后1天，腺病毒Ad-Fbln-5干預(yù)組缺血灶周圍腦組織VEGFα、MMP9蛋白表達(dá)低于MCAO/再灌注組和空病毒Ad對(duì)照組（P＜0.05）；腦缺血損傷后7天，腺病毒Ad-Fbln-5干預(yù)組缺血灶周圍VEGFα表達(dá)和MCAO/再灌注組、空病毒Ad對(duì)照組間無(wú)明顯差別。 第二部分 1.腦缺血損傷后缺血灶周圍腦組織Fibulin-5蛋白表達(dá)逐漸增高，缺血損傷后3天Fibulin-5表達(dá)水平最高，且Fibulin-5在神經(jīng)元胞體及其周圍表達(dá)，星形膠質(zhì)細(xì)胞及其周圍未見表達(dá)；腦缺血損傷后7天，缺血灶周圍腦組織表達(dá)Fibulin-5的神經(jīng)元，GAP43表達(dá)也明顯增多，缺血損傷后7天缺血灶周圍腦組織Fibulin-5和GAP43共同表達(dá)較明顯，且腺病毒Ad-Fbln-5干預(yù)組缺血灶周圍腦組織Fibulin-5和GAP43雙染陽(yáng)性細(xì)胞明顯多于MCAO/再灌注組和空病毒Ad對(duì)照組，有顯著性差異（P＜0.05）。 2.腦缺血再灌注損傷后，缺血灶周圍腦組織p-AKT、p-GSK-3β、GAP43蛋白表達(dá)開始增加，缺血損傷后3天缺血灶周圍腦組織p-AKT、p-GSK-3β蛋白水平最高；腦缺血損傷后7天，缺血灶周圍腦組織GAP43蛋白表達(dá)水平最高（P＜0.05）；大鼠缺血性腦損傷后3天，腺病毒Ad-Fbln-5干預(yù)組缺血灶周圍腦組織p-AKT、p-GSK-3β和GAP43蛋白表達(dá)均高于MCAO/再灌注組和空病毒Ad對(duì)照組；腦缺血損傷后7天，腺病毒Ad-Fbln-5干預(yù)組缺血灶周圍腦組織GAP43蛋白表達(dá)高于MCAO/再灌注組和空病毒Ad對(duì)照組。腦缺血損傷后3天，腺病毒Ad-Fbln-5干預(yù)組缺血灶周圍腦組織凋亡細(xì)胞數(shù)顯著少于MCAO/再灌注組和空病毒Ad對(duì)照組，有顯著性差異（P＜0.05）。 3.腺病毒Ad-Fbln-5干預(yù)組缺血灶周圍腦組織GAP43mRNA水平在腦缺血損傷后3天明顯高于MCAO/再灌注組和空病毒Ad對(duì)照組（P＜0.05）；同時(shí)腺病毒Ad-Fbln-5干預(yù)組缺血對(duì)側(cè)對(duì)應(yīng)區(qū)域腦組織GAP43mRNA高于MCAO/再灌注組和空病毒Ad對(duì)照組。缺血性腦損傷后7天時(shí)各組間GAP43mRNA水平差異和3天時(shí)一樣，腺病毒Ad-Fbln-5干預(yù)組缺血灶周圍腦組織GAP43mRNA明顯高于MCAO/再灌注組和空病毒Ad對(duì)照組，對(duì)側(cè)也有相同趨勢(shì)。 4.腦缺血損傷后7周，腺病毒Ad-Fbln-5干預(yù)組紅核平面缺血對(duì)側(cè)BDA染色的神經(jīng)纖維發(fā)出的側(cè)枝形成密集的纖維網(wǎng)，跨過中線的纖維數(shù)明顯多于MCAO/再灌注組和空病毒Ad對(duì)照組，且缺血側(cè)紅核染色較深，表明腺病毒Ad-Fbln-5干預(yù)組缺血對(duì)側(cè)皮層發(fā)出側(cè)枝支配患側(cè)紅核的纖維束多于MCAO/再灌注組和空病毒Ad對(duì)照組（P＜0.05）。 5.腦缺血損傷后3天時(shí)腺病毒Ad-Fbln-5干預(yù)組mNSS評(píng)分（7.3±1.70）低于MCAO/再灌注組和空病毒Ad對(duì)照組（9.5±1.60和9.10±1.92），有顯著性差異（P＜0.05），缺血后7天到4周腺病毒Ad-Fbln-5干預(yù)組mNSS評(píng)分都低于MCAO/再灌注組和空病毒Ad對(duì)照組，且差異更加明顯（P＜0.05）。 結(jié)論 1. Fibulin-5過表達(dá)干預(yù)可以抑制腦缺血損傷后缺血灶周圍腦組織AQP4蛋白表達(dá)，減輕大鼠腦缺血/再灌注損傷后腦水腫程度，縮小腦梗死體積，抑制AQP4蛋白表達(dá)可能通過抑制VEGFα、MMP9等蛋白的表達(dá)而實(shí)現(xiàn)。 2.腦缺血再灌注損傷后Fibulin-5蛋白表達(dá)逐漸升高，缺血損傷后3天，缺血灶周圍腦組織Fibulin-5蛋白表達(dá)水平最高；Fibulin-5不但在血管組織表達(dá)，而且可以表達(dá)在神經(jīng)元胞體及其周圍，但本研究?jī)H有組織學(xué)觀察，還需要神經(jīng)元細(xì)胞實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證Fibulin-5在神經(jīng)元表達(dá)。 3. Fibulin-5可以增加缺血灶周圍神經(jīng)元內(nèi)p-AKt、p-GSK-3β蛋白表達(dá)水平，增強(qiáng)神經(jīng)細(xì)胞抗凋亡能力，且Fibulin-5可以促進(jìn)GAP43轉(zhuǎn)錄、表達(dá)。 4. Fibulin-5可以促進(jìn)缺血對(duì)側(cè)皮層傳出神經(jīng)纖維發(fā)出側(cè)枝延伸至患側(cè)紅核的纖維束增多，促進(jìn)軸突再生；Fibulin-5可以促進(jìn)缺血性腦損傷后神經(jīng)功能的恢復(fù)。細(xì)胞外基質(zhì)蛋白Fibulin-5可能是新的治療腦缺血損傷的靶蛋白分子。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：重慶醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：R743.3

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本文編號(hào)：2316264