【摘要】：研究背景 腦卒中是全球范圍內(nèi)嚴(yán)重危害人類健康的三大疾病之一，是導(dǎo)致人類死亡的第二大疾病，在中國14億人口中每年腦卒中的死亡人數(shù)大約160萬，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過冠心病導(dǎo)致的死亡人數(shù)，給家庭和社會(huì)帶來了沉重負(fù)擔(dān)。其中缺血性腦卒中（Ischemic stroke,IS）是最主要的類型，大約占全部腦卒中的43%-79%。盡管超過半數(shù)的腦卒中有高血壓、心房纖顫、糖尿病及高脂血癥等危險(xiǎn)因素，但尚不能完全解釋很多患者在危險(xiǎn)因素控制良好的情況下仍然會(huì)發(fā)病。越來越多的研究顯示遺傳易感性在IS中的重要性，IS是遺傳因素與環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。 IS的主要發(fā)病機(jī)制是在動(dòng)脈粥樣硬化基礎(chǔ)上的血栓形成，血小板聚集在動(dòng)脈粥樣硬化及血栓形成過程中起著重要作用。血栓素A2(Thromboxane A2,TXA2）在血小板激活過程中起著放大器的作用，是迄今已知最強(qiáng)的血小板致聚劑，強(qiáng)烈誘發(fā)血小板聚集和血管收縮，是血栓形成過程中的關(guān)鍵環(huán)節(jié),也是大多數(shù)抗血小板藥物的靶目標(biāo)。TXA2必須與其受體(ThromboxaneA2receptor，TXA2R/TP)結(jié)合后才能激活血小板信號(hào)通路，促使血小板黏附、聚集，血栓形成。近年來TXA2R在動(dòng)脈粥樣硬化和血栓形成中的作用研究也逐漸成為熱點(diǎn)。最近已知人TXA2R基因多態(tài)性與日本及韓國人群的IS相關(guān)，但與中國漢族人群IS的相關(guān)性研究在國際上尚未見報(bào)道。本研究目的之一旨在以病例對(duì)照方法研究中國的漢族人群中TXA2R基因多態(tài)性同IS易感性的相關(guān)性。 與其他疾病不同的是IS患者致殘率高，給患者帶來極大痛苦。臨床中常發(fā)現(xiàn)即使梗死的部位、面積近乎相同，個(gè)體間神經(jīng)功能缺損的嚴(yán)重程度及卒中后的功能恢復(fù)也存在很大差異。這種現(xiàn)象提示遺傳因素有可能影響卒中后腦的可塑性，繼而影響神經(jīng)功能恢復(fù)。腦源性神經(jīng)生長因子（Brain-derived neurotrophicfactor, BDNF）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)廣泛分布的一種蛋白質(zhì)，主要功能是維持神經(jīng)元的存活、分化、增強(qiáng)突觸傳遞,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其在腦卒中后功能康復(fù)過程中起重要作用，BDNF和其受體TrkB已作為運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元存活和修復(fù)的生物學(xué)標(biāo)志。BDNF功能性編碼區(qū)內(nèi)的單核苷酸G196A的突變導(dǎo)致BDNF前體蛋白的單核苷酸替換Val66Met(rs6265)，該替代可能影響B(tài)DNF蛋白在細(xì)胞內(nèi)的調(diào)節(jié)分泌，影響腦的功能修復(fù)，因此推測(cè)BDNF多態(tài)性可能會(huì)影響腦卒中后的神經(jīng)功能恢復(fù)。已經(jīng)有一些研究顯示BDNF多態(tài)性與動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血的預(yù)后、可逆性腦血管收縮綜合征(Reversible Cerebral Vasoconstriction Syndrome, RCVS)的神經(jīng)功能缺損程度相關(guān)，但與卒中遠(yuǎn)期預(yù)后的相關(guān)性研究較少，迄今為止尚未見到在中國漢族人群中BDNF基因多態(tài)性與IS神經(jīng)功能缺損嚴(yán)重程度及預(yù)后的相關(guān)性報(bào)道。本研究的第二個(gè)目的就是應(yīng)用病例對(duì)照的方法研究BDNF基因多態(tài)性是否與中國漢族人群IS急性期的神經(jīng)功能缺損程度及90天預(yù)后相關(guān)。 資料與方法: 1)采用病例對(duì)照研究方法，急性IS患者根據(jù)WHO腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)選取，在此基礎(chǔ)上將IS組依據(jù)TOAST分型將其分為大動(dòng)脈粥樣硬化型（LAA）、小動(dòng)脈型（SAO）、心源性栓塞型（CE）、其他原因型和不明原因型。對(duì)照組選自年齡、性別相當(dāng)?shù)臒o心腦血管疾病的健康人群。兩組受試者均為漢族。 2)應(yīng)用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)-限制性片段長度多態(tài)性(Polymerase Chain Reaction Restriction Fragment Length Polymorphism, PCR-RFLP)的方法檢測(cè)TXA2R基因rs768963位點(diǎn)多態(tài)性，應(yīng)用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)-連接酶檢測(cè)反應(yīng)(polymerasechain reaction-ligase detection reaction,PCR-LDR)的方法檢測(cè)BDNF基因G196A (rs6265)位點(diǎn)多態(tài)性。基因分型結(jié)果經(jīng)DNA直接測(cè)序法充分明確。以擬合優(yōu)度X2檢驗(yàn)確認(rèn)抽樣群體中此位點(diǎn)SNP基因型的分布與Hardy-Weinberg平衡是否相符。采用SPSSl9.0統(tǒng)計(jì)軟件X2Fisher'S精確概率法檢驗(yàn)其基因型在IS組與對(duì)照組、IS各亞型與對(duì)照組中的基因頻率分布差異，再結(jié)合臨床資料，對(duì)相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行條件Logistic回歸,排除傳統(tǒng)混雜危險(xiǎn)因素的干擾后進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)度分析，，以P0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。 3)對(duì)病例組入院當(dāng)天依據(jù)NIHSS評(píng)分評(píng)估神經(jīng)功能缺損程度，根據(jù)評(píng)分結(jié)果分為輕型組(NIHSS≤6)和重型組(NIHSS≥7)。根據(jù)改良Rankin(mRS)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)對(duì)出院后3個(gè)月腦梗死患者進(jìn)行日常生活能力評(píng)估，分為預(yù)后良好組(mRS≤1)和預(yù)后差組(mRS≥2)。采用SPSSl9.0統(tǒng)計(jì)軟件X2Fisher'S精確概率法檢驗(yàn)基因型與神經(jīng)功能缺損程度以及預(yù)后的關(guān)聯(lián)，再結(jié)合臨床資料，對(duì)相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行條件Logistic回歸方法排除傳統(tǒng)混雜危險(xiǎn)因素對(duì)IS預(yù)后的干擾，以α0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。 結(jié)果 1)抽樣群體中，所有研究對(duì)象的兩個(gè)SNP位點(diǎn)基因型的分布都與Hardy-Weinberg平衡相符合(P0.05)，表示所選取的樣本可以代表總體人群,適合做遺傳學(xué)分析。 2) IS組TXA2R基因rs768963位點(diǎn)基因型頻率整體分布與對(duì)照組相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.008），當(dāng)采用Logistic回歸方法對(duì)IS的其他危險(xiǎn)因素(高血壓、糖尿病、高脂血癥)進(jìn)行校正后，這種相關(guān)性仍然存在（P=0.023，OR=1.533，95％CI：1.060-2.216），提示TXA2R基因rs768963位點(diǎn)C等位基因是IS發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。對(duì)各亞組統(tǒng)計(jì)學(xué)分析后發(fā)現(xiàn)， LAA亞組和SAO亞組rs768963位點(diǎn)基因型頻率分布與對(duì)照組比較亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.009，P=0.018)。 3)對(duì)患者入院當(dāng)天神經(jīng)功能缺損程度與BDNF G196A基因型進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，結(jié)果顯示輕型組和重型組在BDNF G196A基因型和等位基因頻率分布上無顯著性差異（P=0.800）。 4)對(duì)出院后90天患者的隨訪結(jié)果發(fā)現(xiàn)，BDNF基因G196A位點(diǎn)AA基因型攜帶者較GG基因型患者發(fā)生預(yù)后不良的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)度為0.406（P=0.008，OR=0.406，95%CI：203-0.813）。AA+GA基因型攜帶者較GG基因患者發(fā)生預(yù)后不良的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)度為2.014（P=0.011，OR=2.014，95%CI：1.124-3.607），當(dāng)采用Logistic回歸方法對(duì)IS的其他可能影響預(yù)后的危險(xiǎn)因素(年齡、性別、高血壓、糖尿病、吸煙等)進(jìn)行校正后，這種相關(guān)性仍然存在（P=0.012，OR=2.134,95％CI：1.178-3.866）。 5) BDNF基因G196A位點(diǎn)AA基因型的頻率IS組高于對(duì)照組，AA基因型攜帶者較GG基因型人群發(fā)生IS的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)度為1.541(P=0.021,OR=1.541,95%CI:1.034-2.298）。AA基因型攜帶者較GG+GA基因型人群發(fā)生IS的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)度為1.409（P=0.026,OR=1.409,95%CI:1.008-1.970），當(dāng)采用Logistic回歸方法校正其他危險(xiǎn)因素影響后，這種相關(guān)性仍然存在(P=0.030，OR=1.473,95％CI：1.038-2.089)，提示BDNF基因G196A位點(diǎn)A等位基因是IS發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。但各亞型與對(duì)照組之間未見顯著性差異（P0.05）。根據(jù)性別分為男性和女性組，結(jié)果顯示BDNF G196A A等位基因在男性病例組與男性對(duì)照組、女性病例組與女性對(duì)照組相比均有顯著性差異（P=0.045,P=0.021)。 結(jié)論： 1) TXA2R基因rs768963位點(diǎn)CC基因型可以增加罹患缺血性腦卒中的易感性，C等位基因可能是中國漢族人群IS發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。 2) BDNF基因G196A位點(diǎn)AA基因型也可以增加罹患缺血性腦卒中的易感性，A等位基因也可能是中國漢族人群IS發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。 3) BDNF基因G196A位點(diǎn)多態(tài)性與中國漢族人群缺血性腦卒中急性期神經(jīng)功能缺損程度可能無關(guān)。 4)攜帶BDNF基因G196A位點(diǎn)AA基因型的IS患者預(yù)后更差，對(duì)于中國漢族IS患者， BDNF基因G196A位點(diǎn)的A等位基因可能是預(yù)測(cè)IS預(yù)后不良的獨(dú)立生物學(xué)指標(biāo)。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：鄭州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：R743.3

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本文編號(hào)：2252759