【摘要】：目的:膠質(zhì)瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤,具有發(fā)病率、復發(fā)率、死亡率高等特點。膠質(zhì)瘤發(fā)病原因和發(fā)展機制均不明確,因此臨床診療效果較差。膠質(zhì)瘤發(fā)生與發(fā)展伴隨著細胞代謝的改變。細胞代謝產(chǎn)物處于基因和蛋白質(zhì)的下游,是基因和蛋白質(zhì)生理、生化功能變化的最終反映。膠質(zhì)瘤的發(fā)生與發(fā)展伴隨著細胞代謝產(chǎn)物種類及含量的變化,用代謝組學技術檢測與分析這些代謝物變化的機制、從代謝層面考察膠質(zhì)瘤細胞惡性進展,將有助于闡明膠質(zhì)瘤惡性進展的分子機制,對探索靶向代謝途徑治療膠質(zhì)瘤提供新的思路。方法:1)通過醫(yī)學檢查確定為健康的健康志愿者70例,2012年6月至2013年3月新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院收治的膠質(zhì)瘤患者85例:其中手術前患者70例、手術后患者15例。患者平均年齡64.2歲,年齡范圍為46至77歲。對血漿樣品進行1Hnm R測試與分析;探討膠質(zhì)瘤發(fā)病過程的血漿代謝物的變化。2)通過體檢確定為身體健康的志愿者50名;2012年6月至2013年3月新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院收治的膠質(zhì)瘤患者70例;患者平均年齡64.2歲,年齡范圍為46至77歲。收集健康志愿者和患者術前清晨空腹血液并收集血漿,-80℃保存至測試。建立高效液相色譜(HPLC)分析膠質(zhì)瘤血漿樣品中游離氨基酸的代謝靶標分析技術,以膠質(zhì)瘤患者血漿樣本為研究對象,測定氨基酸代謝譜,結合多元統(tǒng)計分析評估氨基酸代謝譜在膠質(zhì)瘤發(fā)病過程的變化情況。結果:1)我們對健康志愿者與膠質(zhì)瘤手術前患者1H-NMR圖譜的分析研究發(fā)現(xiàn)了20種代謝產(chǎn)物在兩組中有明顯的差異。這些代謝物主要參與體內(nèi)關鍵的代謝途徑,包括糖酵解,氨基酸代謝,TCA循環(huán)和脂肪酸代謝等。與健康對照組相比,膠質(zhì)瘤患者血漿中異亮氨酸、亮氨酸、纈氨酸、丙氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、1-甲基組氨酸、糖蛋白、谷氨酸、肌醇、檸檬酸鹽、肌酐、膽堿、α-葡萄糖、β-葡萄糖和乳酸(P0.05)等代謝物含量明顯降低;而極低密度脂蛋白、低密度脂蛋白、不飽和脂肪和丙酮酸(P0.05)等含量明顯升高。對膠質(zhì)瘤手術前與手術后患者1H-NMR圖譜的分析研究發(fā)現(xiàn)了9種代謝產(chǎn)物在兩組中有明顯差異。膠質(zhì)瘤患者手術后血漿異亮氨酸、亮氨酸、纈氨酸、乳酸、谷氨酸、肌醇、酪氨酸和苯丙氨酸等代謝物含量明顯升高(P0.05);而丙氨酸含量明顯降低(P0.05)。2)健康對照組與膠質(zhì)瘤患者血漿氨基酸含量進行比較除脯氨酸含量沒有發(fā)生變化以外,其他氨基酸均發(fā)生了明顯的變化。與健康志愿者比較,膠質(zhì)瘤患者血漿中的天冬氨酸、谷氨酸、絲氨酸、精氨酸、蘇氨酸、丙氨酸、纈氨酸、蛋氨酸、異亮氨酸、亮氨酸和苯丙氨酸等11種氨基酸含量明顯下降,差異有統(tǒng)計學意義(P0.05);但是,甘氨酸、賴氨酸、胱氨酸、酪氨酸和組氨酸含量明顯升高,差異有統(tǒng)計學意義(P0.05)。結論:本研究結果顯示,核磁共振為基礎的代謝組學研究方法把血漿1H-NMR數(shù)據(jù)與多元統(tǒng)計分析方法相結合,發(fā)現(xiàn)了膠質(zhì)瘤患者體內(nèi)所發(fā)生的一系列代謝變化,包括糖代謝、脂肪代謝及三羧酸循環(huán)過程中的代謝。研究結果不僅有利于膠質(zhì)瘤的診斷在分子水平上有一定的提高提供一種機會和可能性也有利于對膠質(zhì)瘤發(fā)生、發(fā)展過程的進一步研究提供可能。代謝組學研究對這一類腫瘤的早起發(fā)現(xiàn)和預后評價體系的建立提供一種新的研究思路。同時本研究采用HPLC技術測試膠質(zhì)瘤患者血漿氨基酸代謝譜的變化規(guī)律。通過分析確定了膠質(zhì)瘤患者氨基酸代謝譜的變化規(guī)律及其機制。研究發(fā)現(xiàn),膠質(zhì)瘤患者體內(nèi)氨基酸代謝存在明顯的紊亂,膠質(zhì)瘤患者血漿中谷氨酸、丙氨酸、纈氨酸、賴氨酸、胱氨酸、酪氨酸和甘氨酸等氨基酸可以作為膠質(zhì)瘤潛在的氨基酸代謝標志物;其中谷氨酸、丙氨酸和纈氨酸等氨基酸與膠質(zhì)瘤的發(fā)生成負相關,而賴氨酸、胱氨酸、酪氨酸和甘氨酸等氨基酸與膠質(zhì)瘤的發(fā)生成正相關。
[Abstract]:Objective: Glioma is the most common malignant tumor of the central nervous system, with the characteristics of high incidence, recurrence rate and mortality. The pathogenesis and development mechanism of glioma are not clear, so the clinical diagnosis and treatment effect is poor. The occurrence and development of gliomas are accompanied by changes in the types and contents of cell metabolites. Metabonomic techniques are used to detect and analyze the mechanisms of these metabolites and to investigate the malignant progress of gliomas from the metabolic level. This will help to clarify the malignant progress of gliomas. Methods: 1) 70 healthy volunteers were identified by medical examination, and 85 patients with glioma were admitted to the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University from June 2012 to March 2013. Among them, 70 were pre-operative and 15 were post-operative. 2 years old, ranging from 46 to 77 years old. The plasma samples were tested and analyzed by 1Hnm R. The changes of plasma metabolites during the onset of glioma were investigated. 2) 50 healthy volunteers were identified by physical examination; 70 patients with glioma were admitted to the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University from June 2012 to March 2013; the average age of the patients was 64.2 years old. A high performance liquid chromatographic (HPLC) method was developed for the determination of free amino acids in plasma samples of gliomas. Results: 1) Our analysis of 1H-NMR profiles of healthy volunteers and pre-operative glioma patients revealed significant differences in 20 metabolites between the two groups. Amino acid metabolism, TCA cycle and fatty acid metabolism. Compared with healthy controls, plasma levels of isoleucine, leucine, valine, alanine, tyrosine, phenylalanine, 1-methylhistidine, glycoprotein, glutamic acid, inositol, citrate, creatinine, choline, alpha-glucose, beta-glucose and lactic acid (P 0.05) were significantly higher in glioma patients. The levels of VLDL, LDL, unsaturated fat and pyruvic acid (P 0.05) were significantly increased. The 1H-NMR profiles of glioma patients before and after surgery showed that there were significant differences in 9 metabolites between the two groups. The contents of amino acids in plasma of healthy control group and glioma patients were significantly higher than those of healthy volunteers except proline content. The contents of 11 amino acids in plasma of tumor patients were significantly decreased (P 0.05), but the contents of glycine, lysine, cystine, tyrosine and histidine were significantly increased. CONCLUSIONS: The results of this study suggest that the 1H-NMR data of plasma combined with multivariate statistical analysis can reveal a series of metabolic changes in glioma patients, including glucose metabolism, lipid metabolism and metabolism during tricarboxylic acid cycle. Metabonomics provides a new approach to the early detection of gliomas and the establishment of a prognostic evaluation system. The changes of plasma amino acid metabolism in glioma patients were determined by HPLC. The changes of amino acid metabolism in glioma patients were analyzed and the mechanism was determined. Amino acids such as amino acid, tyrosine and glycine can be used as potential metabolic markers of amino acids in gliomas. Amino acids such as glutamate, alanine and valine are negatively correlated with the occurrence of gliomas, while amino acids such as lysine, cystine, tyrosine and glycine are positively correlated with the occurrence of gliomas.
【學位授予單位】：新疆醫(yī)科大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R739.41

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本文編號：2239171