【摘要】：目的 輔助性T（helper T, Th）17細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T（regulatory T, Treg）細(xì)胞是上世紀(jì)末被證實(shí)的兩種CD4+T細(xì)胞亞群。已有報道說明，Th17細(xì)胞具有很強(qiáng)的致炎癥作用，在慢性炎癥和自身免疫性疾病中發(fā)揮重要作用，而Treg細(xì)胞具有明顯的免疫抑制作用，在免疫耐受和免疫穩(wěn)態(tài)中起重要作用。近年來的研究表明，神經(jīng)退行性疾病--帕金森�。≒arkinson’s disease, PD）的發(fā)病機(jī)制中也涉及了神經(jīng)免疫的紊亂，主要表現(xiàn)為腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞（固有免疫細(xì)胞）的過度激活導(dǎo)致了神經(jīng)炎癥，繼而誘發(fā)和加重了PD的病理過程。然而，關(guān)于Th17和Treg這兩種適應(yīng)性免疫細(xì)胞在PD中的作用及其機(jī)制仍然知之甚少。為此，本研究探討Th17和Treg細(xì)胞對PD的神經(jīng)炎癥和多巴胺能神經(jīng)元丟失的作用，并且從膠質(zhì)細(xì)胞激活介導(dǎo)和神經(jīng)元直接接觸分子這兩個方面揭示Th17和Treg細(xì)胞的作用機(jī)制。研究可為臨床上解釋PD的發(fā)病機(jī)制和設(shè)計PD的防治措施提供新的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。 方法 1. PD小鼠模型的制作：7-8周齡的C57BL/6小鼠腹腔注射1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶（1-methy-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine, MPTP），20mg/kg/次，共注射4次，每次間隔2h，制備PD小鼠模型。未作任何處理的小鼠和腹腔注射等量生理鹽水的小鼠作為對照。 2. PD模型小鼠的評價：在MPTP末次注射后的第2天和第7天，用轉(zhuǎn)棒、爬桿和曠場試驗(yàn)觀察動物的運(yùn)動和行為學(xué)變化；用免疫熒光組織化學(xué)染色法觀察小鼠中腦黑質(zhì)致密部（substantia nigra pars compacta, SNpc）酪氨酸羥化酶（tyrosine hydroxylase,TH）的免疫反應(yīng)陽性神經(jīng)元的數(shù)量；用高效液相色譜法（high performance liquidchromatography, HPLC）檢測紋狀體內(nèi)多巴胺（dopamine, DA）的含量。 3. PD模型小鼠Th17和Treg細(xì)胞滲入腦實(shí)質(zhì)的檢測：在MPTP末次注射后的第2天和第7天，將FITC結(jié)合的白蛋白經(jīng)心臟注入血液循環(huán)，觀察小鼠SNpc中FITC結(jié)合的白蛋白的滲漏情況來判斷血腦屏障的完整性。并且，應(yīng)用免疫熒光雙標(biāo)染色法檢測在SNpc中CD4與Th17細(xì)胞的核轉(zhuǎn)錄因子--維甲酸相關(guān)孤兒受體γt（retinoid-relatedorphan nuclear receptor γt, RORγt）共表達(dá)的細(xì)胞，及檢測CD4與Treg細(xì)胞的核轉(zhuǎn)錄因子--叉頭蛋白p3（forkhead box p3, Foxp3）共表達(dá)的細(xì)胞。 4. PD模型小鼠腦內(nèi)Th17和Treg細(xì)胞功能失衡的檢測：在MPTP末次注射后的第2天和第7天，應(yīng)用實(shí)時熒光定量PCR和Western blot方法檢測中腦黑質(zhì)中，Th17細(xì)胞的特異性轉(zhuǎn)錄因子RORγt及致炎細(xì)胞因子--白介素（interleukin, IL）-17和IL-22的表達(dá)；并檢測Treg細(xì)胞的特異性轉(zhuǎn)錄因子Foxp3及抗炎細(xì)胞因子--轉(zhuǎn)化生長因子（transforming growth factor, TGF）-β和IL-10的表達(dá)。應(yīng)用免疫熒光雙標(biāo)技術(shù)觀察IL-17和TGF-β在Th17（RORγt+）細(xì)胞、Treg（Foxp3+）細(xì)胞、神經(jīng)元（NeuN+）、小膠質(zhì)（CD11b+）細(xì)胞和星形膠質(zhì)（GFAP+）細(xì)胞中的表達(dá)和定位情況。 5. PD模型小鼠腦內(nèi)存在膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥的檢測：在MPTP末次注射后的第2天和第7天，應(yīng)用實(shí)時熒光定量PCR和Western blot方法檢測中腦黑質(zhì)中，炎性介質(zhì)--腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor, TNF）-α、IL-1β、干擾素（interferon, IFN）-γ和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase, iNOS）的表達(dá)，以及神經(jīng)營養(yǎng)因子--膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（glial cell derived neurotrophic factor, GDNF）和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain derived neurotrophic factor, BDNF）的表達(dá)。應(yīng)用免疫熒光雙標(biāo)技術(shù)觀察TNF-α和GDNF在小膠質(zhì)（CD11b+）細(xì)胞和星形膠質(zhì)（GFAP+）細(xì)胞中的表達(dá)和定位情況。 6. PD細(xì)胞模型的制作和評價：取小鼠胚胎13天的中腦腹側(cè)組織進(jìn)行原代細(xì)胞培養(yǎng)，培養(yǎng)7天后加入MPP+（5μM）作用24h，然后用免疫熒光細(xì)胞化學(xué)法標(biāo)記TH和NeuN陽性細(xì)胞，分別計算DA能和非DA能神經(jīng)元的數(shù)目。 7.檢測Th17和Treg細(xì)胞對MPP+誘導(dǎo)的DA能神經(jīng)元丟失和神經(jīng)炎癥的影響：首先取正常小鼠脾臟進(jìn)行體外誘導(dǎo)分化Th17細(xì)胞和體外分選活化Treg細(xì)胞，然后將這些細(xì)胞加入到小鼠胚胎13天的中腦腹側(cè)原代細(xì)胞培養(yǎng)物中，共培養(yǎng)1h后，加入MPP+作用24h。應(yīng)用免疫熒光細(xì)胞化學(xué)法分別計算DA能和非DA能神經(jīng)元的數(shù)目；實(shí)時熒光定量PCR和Western blot方法檢測培養(yǎng)物中致炎細(xì)胞因子--TNF-α和IL-1β，以及神經(jīng)營養(yǎng)因子--GDNF、BDNF和胰島素樣生長因子（insulin-like growth factor, IGF）-1的mRNA和蛋白的表達(dá)。 8.檢測Th17細(xì)胞通過與DA能神經(jīng)元直接接觸的機(jī)制加重MPP+的神經(jīng)毒性：我們設(shè)想Th17細(xì)胞通過膜分子--淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原-1（lymphocytefunction-associated antigen-1, LFA-1）與DA能神經(jīng)元的膜分子--細(xì)胞間粘附分子-1（intercellular adhesion molecule-1, ICAM-1）的相互作用加重MPP+的神經(jīng)毒性。取小鼠脾臟經(jīng)體外誘導(dǎo)分化獲得Th17細(xì)胞；取小鼠胚胎13天的中腦腹側(cè)組織進(jìn)行原代細(xì)胞培養(yǎng)（用阿糖胞苷抑制膠質(zhì)細(xì)胞生長）獲得神經(jīng)元。首先，應(yīng)用免疫熒光細(xì)胞化學(xué)法確定RORγt與LFA-1的共表達(dá)及TH與ICAM-1的共表達(dá)。其次，用中和性的抗LFA-1抗體處理Th17細(xì)胞，再將這種已抑制LFA-1活性的Th17細(xì)胞加入到神經(jīng)元中；或者用中和性的抗ICAM-1抗體處理神經(jīng)元，再將正常的Th17細(xì)胞加入到這種已抑制ICAM-1活性的神經(jīng)元中，共培養(yǎng)1h，再加入MPP+作用8h（檢測蛋白表達(dá)）或24h（檢測神經(jīng)元丟失），然后去除Th17細(xì)胞。用免疫熒光細(xì)胞化學(xué)法檢測TH+NeuN+的DA能神經(jīng)元和TH-NeuN+的非DA能神經(jīng)元的數(shù)目；應(yīng)用Western blot法檢測磷酸化c-jun氨基末端激酶（c-jun N-terminal kinase, JNK）的水平及激活蛋白-1（activatorprotein-1, AP-1）、基質(zhì)金屬蛋白酶（Matrix metallopeptidase, MMP）-9和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（caspase）-3的表達(dá)。最后，應(yīng)用活細(xì)胞工作站觀察標(biāo)記LFA-1的Th17細(xì)胞與標(biāo)記ICAM-1的神經(jīng)元之間相互作用的動態(tài)圖像。 9.檢測Treg細(xì)胞通過與DA能神經(jīng)元直接接觸的機(jī)制減輕MPP+的神經(jīng)毒性：我們設(shè)想Treg細(xì)胞通過跨膜分子CD47與DA能神經(jīng)元的跨膜分子信號調(diào)節(jié)蛋白α（signalregulatory protein α, SIRPA）的相互作用減輕MPP+的神經(jīng)毒性。取小鼠脾臟經(jīng)體外分選激活而獲得Treg細(xì)胞；取小鼠胚胎13天的中腦腹側(cè)組織進(jìn)行原代細(xì)胞培養(yǎng)（用阿糖胞苷抑制膠質(zhì)細(xì)胞生長）獲得神經(jīng)元。首先，應(yīng)用免疫熒光細(xì)胞化學(xué)法確定Foxp3與CD47的共表達(dá)及TH與SIRPA的共表達(dá)。進(jìn)一步在活細(xì)胞工作站上觀察標(biāo)記CD47的Treg細(xì)胞與標(biāo)記SIRPA的神經(jīng)元之間相互作用的動態(tài)圖像。其次，利用基因干擾技術(shù)沉默Treg細(xì)胞內(nèi)的CD47，再將沉默了CD47基因的Treg細(xì)胞與神經(jīng)元共培養(yǎng)1h；或利用基因干擾技術(shù)沉默神經(jīng)元內(nèi)的SIRPA，再將正常Treg細(xì)胞與沉默了SIRPA基因的神經(jīng)元共培養(yǎng)1h，加入MPP+作用8h（檢測蛋白表達(dá)）或24h（檢測神經(jīng)元丟失）。然后去除Treg細(xì)胞。應(yīng)用免疫熒光細(xì)胞化學(xué)法檢測DA能神經(jīng)元和非DA能神經(jīng)元的數(shù)目；用GST pull-down技術(shù)檢測Rac1的活化水平；用Western blot法檢測磷酸化Akt的水平及Bcl-xl和caspase-3的表達(dá)。最后，將Rac1抑制劑NSC23766預(yù)處理30min后的神經(jīng)元與Treg細(xì)胞共培養(yǎng)，再用MPP+刺激8或24h，應(yīng)用免疫熒光細(xì)胞化學(xué)法檢測DA能神經(jīng)元及非DA能神經(jīng)元的數(shù)目；用Western blot法檢測磷酸化Akt的水平、Bcl-xl和caspase-3的表達(dá)。 結(jié)果 1.小鼠腹腔注射MPTP誘導(dǎo)了PD樣的改變：小鼠在腹腔注射MPTP后的第2天和第7天，轉(zhuǎn)棒測試中的掉落潛伏期明顯短于未作處理的對照小鼠和腹腔注射生理鹽水的對照小鼠，而爬桿試驗(yàn)中的完成時間明顯延長，及曠場試驗(yàn)中的跨格數(shù)顯著減少。同時，SNpc中TH免疫反應(yīng)陽性神經(jīng)元的數(shù)量明顯減少，紋狀體內(nèi)DA的含量顯著降低。這些變化在MPTP注射后第7天比第2天更明顯。 2. PD模型小鼠的SNpc中血腦屏障破壞及Th17和Treg細(xì)胞滲入腦實(shí)質(zhì)：在PD模型小鼠的SNpc中，可見到FITC-白蛋白滲出到血管周圍，這種現(xiàn)象在MPTP注射后第7天比第2天更顯著。此外，PD模型小鼠SNpc中的CD4+和RORγt+的細(xì)胞增多，可見明顯的CD4/RORγt和CD4/Foxp3雙陽性的細(xì)胞。 3. PD模型小鼠腦內(nèi)Th17和Treg細(xì)胞的功能失衡：PD模型小鼠中腦黑質(zhì)中，Th17細(xì)胞的特異性轉(zhuǎn)錄因子RORγt和致炎細(xì)胞因子IL-17及IL-22的mRNA和蛋白的表達(dá)均顯著高于對照組，而Treg細(xì)胞的抗炎細(xì)胞因子TGF-β和IL-10的mRNA和蛋白的表達(dá)則明顯低于對照小鼠，但其特異性轉(zhuǎn)錄因子Foxp3的表達(dá)無顯著變化。此外，在SNpc中，IL-17與RORγt和GFAP都具有共定位，且這些共定位的細(xì)胞在PD模型的SNpc中增加；但I(xiàn)L-17與CD11b和NeuN都沒有明顯的共定位。與此不同，TGF-β與SNpc中的4種細(xì)胞Treg細(xì)胞（Foxp3+）、神經(jīng)元（NeuN+）、小膠質(zhì)細(xì)胞（CD11b+）和星形膠質(zhì)細(xì)胞（GFAP+）均有共定位，并且這些共定位的細(xì)胞在PD小鼠的SNpc中減少。 4. PD模型小鼠腦內(nèi)存在膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥：在PD模型小鼠的中腦黑質(zhì)中，炎癥介質(zhì)TNF-α、IL-1β、IFN-γ及iNOS的mRNA和蛋白的表達(dá)均顯著上調(diào)，但神經(jīng)營養(yǎng)因子GDNF和BDNF的基因和蛋白的表達(dá)明顯下調(diào)。此外，TNF-α在小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞中均有表達(dá)，但在PD模型小鼠的SNpc中表達(dá)增加；同樣，GDNF在小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞中也都有表達(dá)，但在PD模型小鼠的SNpc中表達(dá)減少。 5.在PD細(xì)胞模型中，Th17細(xì)胞加重了MPP+誘導(dǎo)的DA能神經(jīng)元丟失、炎性介質(zhì)上調(diào)及神經(jīng)營養(yǎng)因子下調(diào)，而Treg細(xì)胞減輕了MPP+的這些毒性作用：MPP+導(dǎo)致中腦腹側(cè)原代細(xì)胞培養(yǎng)物中的TH+NeuN+DA能神經(jīng)元的數(shù)目明顯減少、致炎細(xì)胞因子TNF-α和IL-1β的表達(dá)明顯增加、神經(jīng)營養(yǎng)因子GDNF、BDNF和IGF-1的表達(dá)明顯降低。Th17細(xì)胞預(yù)處理中腦腹側(cè)原代細(xì)胞培養(yǎng)物后加重了上述所有MPP+誘導(dǎo)的變化；而Treg細(xì)胞預(yù)處理后明顯減輕了MPP+單獨(dú)或協(xié)同Th17細(xì)胞所產(chǎn)生的上述毒性作用。 6. Th17細(xì)胞通過與DA能神經(jīng)元直接接觸的機(jī)制加重MPP+的神經(jīng)毒性作用：①膜表面分子LFA-1與RORγt有共表達(dá)，但與TH無共表達(dá)；膜表面分子ICAM-1與TH和RORγt均有共表達(dá)。②用抗LFA-1抗體處理后的Th17細(xì)胞不能加重MPP+誘導(dǎo)的DA能神經(jīng)元的丟失，也不能加重MPP+誘導(dǎo)的caspase-3表達(dá)上調(diào)。同樣，Th17細(xì)胞加入到已用抗ICAM-1抗體預(yù)處理的神經(jīng)元后，也不能加重MPP+誘導(dǎo)的上述所有變化。此外，抗LFA-1抗體處理還抑制了Th17細(xì)胞上調(diào)磷酸化JNK水平及AP-1和MMP-9表達(dá)的作用；Th17細(xì)胞亦不能上調(diào)已用抗ICAM-1抗體預(yù)處理的神經(jīng)元中磷酸化JNK水平及AP-1和MMP-9表達(dá)。③活細(xì)胞工作站中觀察到Th17細(xì)胞的膜分子LFA-1與神經(jīng)元的膜分子ICAM-1具有相互作用的動態(tài)圖像。 7. Treg細(xì)胞通過與DA能神經(jīng)元直接接觸的機(jī)制減輕了MPP+的神經(jīng)毒性作用：①跨膜分子CD47與Foxp3有共表達(dá)，也與TH有共表達(dá)；但跨膜分子SIRPA只與TH有共表達(dá)，而與Foxp3無共表達(dá)。②利用活細(xì)胞工作站可見Treg細(xì)胞的CD47與神經(jīng)元的SIRPA具有直接接觸的相互作用。③沉默了CD47基因后的Treg細(xì)胞不能減輕MPP+誘導(dǎo)的DA能神經(jīng)元丟失，也不能減輕MPP+誘導(dǎo)的Bcl-xl下調(diào)和caspase-3上調(diào)的作用。同樣，Treg細(xì)胞作用于已經(jīng)沉默了SIRPA基因的神經(jīng)元后，不能減輕MPP+誘導(dǎo)的上述所有神經(jīng)毒性作用。④沉默了CD47基因后的Treg細(xì)胞不能活化神經(jīng)元內(nèi)的Rac1和Akt。Rac1抑制劑NSC23766預(yù)處理神經(jīng)元后減弱了Treg細(xì)胞抗MPP+的神經(jīng)毒性作用。同樣，Treg細(xì)胞作用于已經(jīng)沉默了SIRPA基因的神經(jīng)元后，也不能活化神經(jīng)元內(nèi)的Rac1和Akt。 結(jié)論 1.在PD進(jìn)程中，SNpc中的血腦屏障破壞，Th17細(xì)胞和Treg細(xì)胞可通過損傷的血腦屏障滲入到腦實(shí)質(zhì)中。但Th17細(xì)胞功能增強(qiáng)，，而Treg細(xì)胞功能減弱。這種Th17/Treg功能的失衡導(dǎo)致了神經(jīng)炎癥，繼而產(chǎn)生神經(jīng)毒性作用。 2. Th17細(xì)胞加重MPP+誘導(dǎo)的DA能神經(jīng)元丟失，而Treg細(xì)胞減輕MPP+誘導(dǎo)的DA能神經(jīng)元丟失。Th17和Treg的作用一方面通過改變膠質(zhì)細(xì)胞的炎癥介質(zhì)和營養(yǎng)因子的表達(dá)來實(shí)現(xiàn)，另一方面通過與神經(jīng)元直接接觸的機(jī)制而發(fā)揮。 3.在與神經(jīng)元直接接觸的機(jī)制中，Th17細(xì)胞通過膜分子LFA-1與DA能神經(jīng)元的膜分子ICAM-1的相互作用加重MPP+誘導(dǎo)的DA能神經(jīng)元丟失；Treg細(xì)胞通過跨膜分子CD47與DA能神經(jīng)元的跨膜分子SIRPA的相互作用減輕MPP+誘導(dǎo)的DA能神經(jīng)元丟失。 4. Th17細(xì)胞通過LFA-1與DA能神經(jīng)元上的ICAM-1的結(jié)合啟動了神經(jīng)元內(nèi)JNK/AP-1信號促進(jìn)DA能神經(jīng)元的凋亡；Treg細(xì)胞通過CD47與DA能神經(jīng)元上的SIRPA的結(jié)合激活了神經(jīng)元內(nèi)Rac1/Akt信號抑制DA能神經(jīng)元的凋亡。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：蘇州大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號】：R742.5

【共引文獻(xiàn)】

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2 曹云霞;共聚物-1對帕金森病模型小鼠多巴胺能神經(jīng)元保護(hù)作用的研究[D];華北煤炭醫(yī)學(xué)院;2010年

3 毛妮;轉(zhuǎn)基因阿爾茨海默病小鼠腦內(nèi)炎癥反應(yīng)的誘發(fā)因素及其與認(rèn)知功能障礙關(guān)系的研究[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2011年

4 董麗華;神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞在帕金森病發(fā)病機(jī)制中的作用[D];吉林大學(xué);2004年

5 甘麗;尾殼核—海馬癲癇網(wǎng)絡(luò)形成的行為學(xué)表達(dá)特征[D];武漢大學(xué);2004年

6 李s

本文編號：2185625