【摘要】：目的：硬腦膜動靜脈瘺(DAVF)是腦血管病中的一大頑癥,其病理基礎(chǔ)是硬腦膜血管新生致動靜脈短路。我們前期研究提示“靜脈竇高壓—腦組織低灌注—硬腦膜血管新生—DAVF形成”這一發(fā)病過程,干預(yù)血管新生有望成為防治DAVF的新途徑。2-甲氧雌二醇(2-ME)具有強效抗血管生成作用,臨床研究顯示2-ME具有顯著的血管新生抑制作用,進(jìn)而抑制腫瘤的生長,因而提示它可能對DAVF血管新生過程同樣有干預(yù)作用。本研究旨在通過大鼠靜脈竇高壓模型模擬人DAVF的病理生理過程,并進(jìn)一步驗證2-ME對大鼠靜脈竇高壓模型所致的硬膜血管新生的干預(yù)作用。方法：該研究首先檢測患者DAVF組織中血管新生因子(ID-1、HIF-1α、VEGF、 MMPs等)的表達(dá),并與大鼠顱內(nèi)靜脈高壓模型中硬膜的組織病理改變相比較。之后我們進(jìn)一步通過Elisa,免疫組化,免疫印跡,RT-PCR等方法研究2-ME對該模型中硬腦膜血管新生因子轉(zhuǎn)錄和表達(dá)的影響,以及對血管生成活躍程度的影響。結(jié)果：我們發(fā)現(xiàn)人DAVF病灶的組織切片與大鼠顱內(nèi)靜脈高壓模型的硬膜組織切片中血管新生因子的表達(dá)變化具有一致性,發(fā)現(xiàn)2-ME能夠一定程度抑制顱內(nèi)靜脈高壓所致的VEGF、MMP-2/9、HIF-1α及ID-1基因和蛋白表達(dá),并抑制硬腦膜血管新生活躍程度。這一效應(yīng)在撤藥后可維持2周。結(jié)論：2-ME對于大鼠靜脈竇高壓引發(fā)的硬膜血管新生具有抑制作用,提示其對于人DAVF有潛在的治療價值。第一部分大鼠顱內(nèi)靜脈竇高壓模型的建立及組織病理學(xué)驗證目的：硬腦膜動靜脈瘺(DAVF)是后天性疾病,許多患者發(fā)病前存在各種原因?qū)е碌撵o脈竇高壓。通過文獻(xiàn)復(fù)習(xí),我們認(rèn)為許多血管新生因子可能參與DAVF的形成,而這些血管新生因子的表達(dá)變化是否也在出現(xiàn)顱內(nèi)靜脈高壓大鼠模型中,目前仍不清楚。本試驗通過比較人DAVF病灶的組織切片與大鼠顱內(nèi)靜脈高壓模型的硬膜組織切片中VEGF、MMP-2/9、HIF-1α和ID-1的表達(dá),驗證大鼠顱內(nèi)靜脈高壓模型的硬膜組織病理學(xué)變化。方法：實驗選取18例人DAVF標(biāo)本進(jìn)行免疫組化染色,并對6只大鼠行顱內(nèi)靜脈高壓造模,12周后對硬膜進(jìn)行切片染色,比較血管新生因子VEGF、MMP-2/9、HIF-1α和ID-1的表達(dá)程度。結(jié)果：人DAVF病灶的組織切片與大鼠顱內(nèi)靜脈高壓模型的硬膜組織切片中血管新生因子均為高表達(dá),具有一致性。結(jié)論：大鼠顱內(nèi)靜脈高壓模型能夠代表人DAVF的組織的部分病理特征。第二部分2-甲氧雌二醇對顱內(nèi)靜脈高壓大鼠硬腦膜血管新生的抑制作用目的：硬腦膜動靜脈瘺是一種復(fù)雜的腦血管疾病,可致顱內(nèi)出血。近來我們發(fā)現(xiàn)慢性顱內(nèi)低灌注能夠引發(fā)硬膜血管新生,或進(jìn)一步誘發(fā)硬腦膜動靜脈瘺。甲氧雌二醇作為一種雌激素的代謝產(chǎn)物,有很強的血管新生抑制作用,已被用于抗腫瘤治療中。因此本試驗?zāi)康脑谟隍炞C2-甲氧雌二醇對于顱內(nèi)靜脈高壓大鼠硬膜血管新生的抑制作用。方法：試驗中采用78只雄性SD大鼠,動物模型采用顱內(nèi)靜脈高壓模型,造模后分為2-ME早晚期干預(yù),并于不同時間節(jié)點取材,通過免疫組化、Elisa,蛋白印跡及RT-PCR方法分析2-ME血管新生抑制效果。結(jié)果：通過組織學(xué)分析、血清學(xué)分析、蛋白印跡及RT-PCR可以證實,2-ME能夠一定程度抑制顱內(nèi)靜脈高壓所致的VEGF、MMP-2/9、HIF-1α及ID-1的表達(dá),進(jìn)而抑制硬膜血管新生。這一效應(yīng)在撤藥后可維持2周。結(jié)論：2-ME對于大鼠靜脈竇高壓引發(fā)的硬膜血管新生具有抑制作用,提示其對人DAVF具有潛在的治療價值。
[Abstract]:Objective: dural arteriovenous fistula (DAVF) is a major disease of cerebrovascular disease. Its pathological basis is the short circuiting of the vena cava in the dura mater vessels. Our early study suggests the process of "venous sinus hypertension - cerebral hypoperfusion - dural angiogenesis - DAVF formation", and the intervention of angiogenesis is expected to be a new way to prevent and cure DAVF .2- methoxy estradiol (2-ME) has a strong anti angiogenesis effect. Clinical studies have shown that 2-ME has significant angiogenesis inhibition and thus inhibits tumor growth, thus suggesting that it may also interfere with the angiogenesis process of DAVF. This study aims to simulate the pathophysiology of human DAVF through the rat model of venous sinus hypertension. To further verify the intervention effect of 2-ME on the neonatal vascular neovascularization induced by the rat venous sinus pressure model. Methods: the study first detected the expression of angiogenic factors (ID-1, HIF-1 a, VEGF, MMPs, etc.) in the DAVF tissues of the patients, and compared with the histopathological changes in the dura of the intracranial venous hypertension model in rats. Step through Elisa, immunohistochemistry, Western blot, RT-PCR and other methods to study the effect of 2-ME on the transcription and expression of the neovascularization factor in the dura mater, and the effect on the activity of angiogenesis. Results: we found the tissue section of the human DAVF focus and the neovascularization in the dural tissue section of the rat model of intracranial venous hypertension. The expression of 2-ME can inhibit the expression of VEGF, MMP-2/9, HIF-1 alpha and ID-1 gene and protein to a certain extent, and inhibit the new level of the dural blood vessel. This effect can be maintained for 2 weeks after withdrawal. Conclusion: 2-ME is a new type of dural angiogenesis induced by venous sinus hypertension in rats. The inhibitory effect suggests that it has a potential therapeutic value for human DAVF. The first part of the rat model of intracranial venous sinus hypertension and histopathological examination: DAVF is a acquired disease, and many patients have various causes of venous sinus hypertension before the onset of the disease. We think a lot of blood through literature review. Guan Xinsheng factor may be involved in the formation of DAVF, and whether the expression of these angiogenic factors is also in the rat model of intracranial venous hypertension is still unclear. This trial was conducted by comparing the expression of VEGF, MMP-2/9, HIF-1, and ID-1 in the tissue sections of human DAVF lesions and the intracranial venous hypertension model of rats. To verify the pathological changes in the dura tissue of the rat model of intracranial venous hypertension. Methods: 18 specimens of DAVF were selected for immunohistochemical staining and 6 rats were treated with intracranial venous hypertension. After 12 weeks, the epidural sections were stained to compare the expression of angiogenic factor VEGF, MMP-2/9, HIF-1 A and ID-1. Results: human DAVF disease. Conclusion: the intracranial venous pressure model in rats can represent some pathological features of the tissue of human DAVF. The second part of 2- methoxy estradiol can inhibit the neovascularization of the dura mater in the intracranial venous hypertension rats. Objective: the dural arteriovenous fistula (dural arteriovenous fistula) is a complex cerebrovascular disease which can cause intracranial hemorrhage. Recently, we found that chronic intracranial hypoperfusion can cause epidural angiogenesis, or further induce dural arteriovenous fistula. Methoxy estradiol is a metabolic product of estrogen, and has a strong inhibitory effect on angiogenesis. The purpose of this experiment is to verify the inhibitory effect of 2- methoxy estradiol on the epidural angiogenesis in intracranial venous hypertension rats. Methods: 78 male SD rats were used in the experiment. The model of intracranial vein high pressure was used in the animal model, and the model was divided into 2-ME early and late stage. Immunohistochemical, Elisa, Western blot and RT-PCR methods were used to analyze the effect of 2-ME angiogenesis. Results: through histological analysis, serological analysis, Western blot and RT-PCR, 2-ME could inhibit the expression of VEGF, MMP-2/9, HIF-1 A and ID-1 caused by intracranial venous hypertension to a certain extent, and then the effect of the inhibition of epidural angiogenesis. It can be maintained for 2 weeks after the withdrawal. Conclusion: 2-ME has a inhibitory effect on the neovascularization of the dural vessels induced by the high pressure of the venous sinus in rats, suggesting that it has potential therapeutic value for human DAVF.
【學(xué)位授予單位】：復(fù)旦大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號】：R743

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本文編號：2119828